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治疗
一旦确定了肿瘤的组织学诊断和分级就要检查远处转移情况。多学科之间合作(包括外科、放疗科和肿瘤科)可以帮助病人设计最有效的治疗方案。
外科
尽管手术仍是软组织肿瘤治疗的主要手段，但手术范围需要与后续的放疗和化疗做到最佳的结合，这个问题目前仍然有争议。多学科合作的治疗必须要衡量治疗方法，以便在减少局部复发、远处转移和保留功能、提高生活质量之间保持平衡。适当范围的外科切除仍然是整个治疗中最重要的部分。总体上，切除范围取决于肿物大小、与正常结构(如：重要神经血管束)的解剖关系和手术后破坏的功能。如果有很可能严重破坏功能，最关键的问题就是手术方案能否将辅助或新辅助放疗、化疗减到最小程度。对于直径小于5cm的皮下或肌肉间高度恶性软组织肉瘤或任何体积的低度恶性肉瘤，手术范围应当包括肿瘤周围肌肉脂肪组织1-2cm的边缘。如果切除边缘非常窄或有肌肉外浸润，切除部位要进行辅助放疗以减少局部复发的可能。但许多肿瘤的手术后放疗可能不是严格按照分级需要来筛选的。Rydholm和Baldini报道皮下和肌肉间肉瘤只采用扩大范围肿瘤切除后局部复发率只有5-10%.
辅助或新辅助化疗
直径大于5cm的高度恶性肉瘤有几种治疗方法，其目标是不仅可以控制局部复发而且降低全身转移的几率。全身化疗的效果与肉瘤的组织学分型相关。在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的治疗中，经常使用新辅助化疗。由于这些特殊肿瘤类型转移率非常高，即使原发肿瘤已经切除，辅助化疗也是需要的。全身化疗对于其他组织学类型的软组织肉瘤的价值仍然有争议。肿瘤组织学类型和部位对预测化疗敏感性非常重要，这样也可以帮我们判定化疗有无益处。大部分随机化疗实验表明对总体存活率并没有明显影响。但化疗确实能提高无疾存活率、控制局部或病灶周围复发。这些试验数据大部分来自还没有使用异环磷酰胺的年代。在意大利有一组采用表阿霉素加异环磷酰胺的随机治疗实验，尽管这个实验的设计只观察无疾存活的变化(而且只进行了相对较短时间的随访)，试验结果表明复发率和总体存活率的提高与全身化疗管理关系密切。在辅助化疗作为所有肉瘤的标准治疗之前，这个结果仍需要进一步证实。假设上述的随机化疗试验没有代表性或全身化疗没有明显优点，那么手术前就可以仔细选择一些较大的、可能对表阿霉素和异环磷酰胺有反应的高度恶性肿瘤使用包括这两种药物的新辅助化疗方案，如：滑膜肉瘤和粘液性/圆形细胞脂肪肉瘤。
多模式方案
对于较大的肢端高度恶性肉瘤已经有了一套化疗、放疗和手术方案，总体上有三种方法：
1.新辅助化疗>手术>辅助化疗+手术后放疗。
2.新辅助化疗与术前放疗穿插>手术>辅助化疗。
3.新辅助化疗>术前放疗>手术>辅助化疗。
术前单独给与化疗的一个优点(方法1)是可以确定肉瘤对这种治疗是否有反应，并且可以避免附加的辅助化疗对有抗性的病人产生毒性损害。
腹膜后和腹腔的肉瘤对于负责治疗的内科医生来说尤其是一个复杂的挑战。这些肿瘤体积大、很容易侵犯邻近器官，手术很难将其边缘完全清除，腹膜后肉瘤存活率是肢端软组织肉瘤的20~40%。腹膜后肉瘤最重要的预后判定因素是手术切除的完整性和组织学分级。尽管采取积极的肿瘤根除手术，局部复发仍然是个很大的问题，最终会导致许多病变无法切除病人死亡。高分化和去分化脂肪肉瘤占腹膜后肉瘤的大部分，经常在腹膜后局部复发或多中心复发。在去分化高度恶性脂肪肉瘤中只有20%发生肺转移。相比之下，腹膜后高度恶性平滑肌肉瘤病人有50%发生肺或肝转移，这通常是治疗效果差的原因。