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第五章 自体膜瓣感染性心内膜炎
【病因】
链球菌和葡萄球菌分别占自体瓣膜心内膜炎(native valve endocarditis)病原微生物的65%和25%。急性者，主要由金黄色葡萄球菌引起，少数由肺炎球菌、淋球菌、A族链球菌和流感杆菌等所致。亚急性者，草绿色链球菌最常见，其次为D族链球菌(牛链球菌和肠球菌)，表皮葡萄球菌，其他细菌较少见。真菌、立克次体和衣原体为自体瓣膜心内膜炎的少见致病微生物。
【发病机制】
(一)亚急性
至少占据2/3的病例，发病与以下因素有关：
1.血流动力学因素 亚急性者主要发生于器质性心脏病，首先为心脏瓣膜病，尤其是二尖瓣和主动脉瓣;其次为先天性心血管病，如室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症和主动脉缩窄。赘生物常位于血流从高压腔经病变瓣口或先天缺损至低压腔产生高速射流和湍流的下游，如二尖瓣关闭不全的瓣叶心房面、主动脉瓣关闭不全的瓣叶心室面和室间隔缺损的间隔右心室侧，可能与这些处于湍流下部位的压力下降内膜灌注减少，有利于微生物沉积和生长有关。高速射流冲击心脏或大血管内膜处可致局部损伤，如二尖瓣反流面对的左心房壁、主动脉反流面对的二尖瓣前叶有关腱索和乳头肌，未闭动脉导管射流面对的肺动脉壁的内皮损伤，并易于感染。本病在压差小的部位，如房间隔缺损和大室间隔缺损或血流缓慢时，如心房颤动和心力衰竭时少见，瓣膜狭窄时较关闭不全少见。
约3/4的感染性心内膜炎患者有基础心脏病。随着风湿性心脏病发病率的下降，风湿性瓣膜病的心内膜炎发生率也随之下降。由于超声心动图诊断技术的普遍应用，主动脉瓣二叶瓣畸形、二尖瓣脱垂和老年性退行性瓣膜病的诊断率提高，以及风湿性瓣膜病心内膜炎发病率的下降，近年来，非风湿性瓣膜病的心内膜炎发病率有所升高。
2.非细菌性血栓性心内膜炎 实验研究证实，当内膜的内皮受损暴露其下结缔组织的胶原纤维时，血小板在该处聚集，形成血小板微血栓和纤维蛋白沉着，成为结节样无菌性赘生物，称非细菌性血栓性心内膜炎，是细菌定居瓣膜表面的重要因素。无菌性赘生物偶见于正常瓣膜，但最常见于湍流区、瘢痕处(如感染性心内膜炎后)和心外因素所致内膜受损区。
3.短暂性菌血症 各种感染或细菌寄居的皮肤黏膜的创伤(如手术、器械操作等)常导致暂时性菌血症;口腔组织创伤常致草绿色链球菌菌血症;消化道和泌尿生殖道创伤和感染常引起肠球菌和革兰阴性杆菌菌血症;葡萄球菌菌血症见于皮肤和远离心脏部位的感染。循环中的细菌如定居在无菌性赘生物上，感染性心内膜炎即可发生。
4.细菌感染无菌性赘生物：此取决于①发生菌血症之频度和循环中细菌的数量，后者与创伤、感染严重程度和寄居皮肤黏膜处细菌的数量有关;②细菌黏附于无菌性赘生物的能力。草绿色链球菌从口腔进入血流的机会频繁，黏附性强，因而成为亚急性感染性心内膜炎的最常见致病菌;而大肠埃希杆菌的黏附性差，虽然其菌血症常见，但极少致心内膜炎。
细菌定居后，迅速繁殖，促使血小板进一步聚集和纤维蛋白沉积，感染性赘生物增大。厚的纤维蛋白层覆盖在赘生物外，阻止吞噬细胞进入，为其内细菌生存繁殖提供良好的庇护所。
(二)急性
发病机制尚不清楚，主要累及正常心瓣膜。病原菌来自皮肤、肌肉、骨骼或肺等部位的活动性感染灶，循环中细菌量大，细菌毒力强，具有高度侵袭性和黏附于内膜的能力。主动脉瓣常受累。
【病理】
(一)心内感染和局部扩散
①赘生物呈小疣状结节或菜花状、息肉样，小不足1mm，大至可阻塞瓣口。赘生物导致瓣叶破损、穿孔或腱索断裂，引起瓣膜关闭不全。②感染的局部扩散产生瓣环或心肌脓肿、传导组织破坏、乳头肌断裂或室间隔穿孔和化脓性心包炎。
(二)赘生物碎片脱落致栓塞
①动脉栓塞导致组织器官梗死，偶可形成脓肿;②脓毒性栓子栓塞动脉血管壁的滋养血管引起动脉管壁坏死;或栓塞动脉管腔，细菌直接破坏动脉壁。上述两种情况均可形成细菌性动脉瘤。
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(三)血源性播散
菌血症持续存在，在心外的机体其他部位播种化脓性病灶，形成迁移性脓肿。
(四)免疫系统激活
持续性菌血症刺激细胞和体液介导的免疫系统，引起：①脾大;②肾小球肾炎(循环中免疫复合物沉积于肾小球基底膜);③关节炎、心包炎和微血管炎(可引起皮肤、黏膜体征和心肌炎)。
【临床表现】
从短暂性菌血症的发生至症状出现之间的时间间隔长短不一，多在2周以内，但不少患者无明确的细菌进入途径可寻。
(一)发热
发热是感染性心内膜炎最常见的症状，除有些老年或心、肾衰竭重症患者外，几乎均有发热。亚急性者起病隐匿，可有全身不适、乏力、食欲不振和体重减轻等非特异性症状。可有弛张性低热，一般<39℃，午后和晚上高。头痛，背痛和肌肉关节痛常见。急性者呈暴发性败血症过程，有高热寒战。突发心力衰竭者较为常见。
(二)心脏杂音
80%～85%的患者可闻心脏杂音，可由基础心脏病和(或)心内膜炎导致瓣膜损害所致。急性者要比亚急性者更易出现杂音强度和性质的变化，或出现新的杂音。瓣膜损害所致的新的或增强的杂音主要为关闭不全的杂音，尤以主动脉瓣关闭不全多见。金黄色葡萄球菌引起的急性心内膜炎起病时仅30%～45%有杂音，随瓣膜发生损害，75%～80%的患者可出现杂音。
(三)周围体征
多为非特异性，近年已不多见，包括：①淤点，可出现于任何部位，以锁骨以上皮肤、口腔黏膜和睑结膜常见，病程长者较多见;②指和趾甲下线状出血;③Roth斑，为视网膜的卵圆形出血斑，其中心呈白色，多见于亚急性感染;④Osler结节，为指和趾垫出现的豌豆大的红或紫色痛性结节，较常见于亚急性者;⑤Janeway损害，为手掌和足底处直径1～4mm无痛性出血红斑，主要见于急性患者。引起这些周围体征的原因可能是微血管炎或微栓塞。
(四)动脉栓塞
赘生物引起动脉栓塞占20%～40%，尸检检出的亚临床型栓塞更多。栓塞可发生在机体的任何部位。脑、心脏、脾、肾、肠系膜和四肢为临床所见的体循环动脉栓塞部位。脑栓塞的发生率为15%～20%。在有左向右分流的先天性心血管病或右心内膜炎时，肺循环栓塞常见。如三尖瓣赘生物脱落引起肺栓塞，可突然出现咳嗽、呼吸困难、咯血或胸痛。肺梗死可发展为肺坏死、空洞，甚至脓气胸。
(五)感染的非特异性症状
1.脾大 见于15%～50%、病程>6周的患者，急性者少见。
2.贫血 IE时贫血较为常见，尤其多见于亚急性者，有苍白无力和多汗。主要由于感染抑制骨髓所致。多为轻、中度贫血，晚期患者有重度贫血。
【并发症】
(一)心脏
①心力衰竭为最常见并发症，主要由瓣膜关闭不全所致，主动脉瓣受损者最常发生(75%)，其次为二尖瓣(50%)和三尖瓣(19%);瓣膜穿孔或腱索断裂导致急性瓣膜关闭不全时可诱发急性左心衰竭。②心肌脓肿常见于急性患者，可发生于心脏任何部位，以瓣周组织特别在主动脉瓣环多见，可致房室和室内传导阻滞，心肌脓肿偶可穿破导致化脓性心包炎。③急性心肌梗死大多由冠状动脉栓塞引起，以主动脉瓣感染时多见，少见原因为冠状动脉细菌性动脉瘤。④化脓性心包炎不多见，主要发生于急性患者。⑤心肌炎。
(二)细菌性动脉瘤
约占3%～5%，多见于亚急性者。受累动脉依次为近端主动脉(包括主动脉窦)、脑、内脏和四肢，一般见于病程晚期，多无症状，为可扪及的搏动性肿块，发生于周围血管时易诊断，如发生在脑、肠系膜动脉或其他深部组织的动脉时，往往直至动脉瘤破裂出血时，方可确诊。
(三)迁移性脓肿
多见于急性患者，亚急性者少见，多发生于肝、脾、骨髓和神经系统。
(四)神经系统
约1/3患者有神经系统受累的表现：①脑栓塞占其中1/2，大脑中动脉及其分支最常受累;②脑细菌性动脉瘤，除非破裂出血，多无症状;③脑出血，由脑栓塞或细菌性动脉瘤破裂所致;④中毒性脑病，可有脑膜刺激征;⑤脑脓肿;⑥化脓性脑膜炎，不常见;后三种情况主要见于急性患者，尤其是金黄色葡萄球菌性心内膜炎。
(五)肾脏
大多数患者有肾损害，包括：①肾动脉栓塞和肾梗死，多见于急性患者;②免疫复合物所致局灶性和弥漫性肾小球肾炎(后者可致肾衰竭)，常见于亚急性患者;③肾脓肿不多见。
【实验室和其他检查】
(一)常规检验
1.尿液 常有显微镜下血尿和轻度蛋白尿。肉眼血尿提示肾梗死。红细胞管型和大量蛋白尿提示弥漫性肾小球性肾炎。
2.血液 亚急性者正常色素型正常细胞性贫血常见，白细胞计数正常或轻度升高，分类计数轻度核左移。急性者常有血白细胞计数增高和明显核左移。红细胞沉降率几乎均升高。
(二)免疫学检查
25%的患者有高丙种球蛋白血症。80%的患者出现循环中免疫复合物。病程6周以上的亚急性患者中50%类风湿因子试验阳性。血清补体降低见于弥漫性肾小球肾炎。上述异常在感染治愈后消失。
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(三)血培养
是诊断菌血症和感染性心内膜炎的最重要方法。在近期未接受过抗生素治疗的患者血培养阳性率可高达95%以上，其中90%以上患者的阳性结果获自入院后第一日采取的标本。对于未经治疗的亚急性患者，应在第一日间隔1小时采血1次，共3次。如次日未见细菌生长，重复采血3次后，开始抗生素治疗。已用过抗生素者，停药2～7天后采血。急性患者应在入院后3小时内，每隔1小时1次共取3个血标本后开始治疗。本病的菌血症为持续性，无需在体温升高时采血。每次取静脉血10～20ml作需氧和厌氧培养，至少应培养3周，并周期性作革兰染色涂片和次代培养。必要时培养基需补充特殊营养或采用特殊培养技术。血培养阴性率为2.5%～64%。念珠菌(约1/2病例)、曲霉菌、组织胞浆菌、Q热柯克斯体、鹦鹉热衣原体等致病时，血培养阴性。2周内用过抗生素或采血、培养技术不当，常降低血培养的阳性率。
(四)X线检查
肺部多处小片状浸润阴影提示脓毒性肺栓塞所致肺炎。左心衰竭时有肺淤血或肺水肿征。主动脉细菌性动脉瘤可致主动脉增宽。细菌性动脉瘤有时需经血管造影诊断。CT扫描有助于脑梗死、脓肿和出血的诊断。
(五)心电图
偶可见急性心肌梗死或房室、室内传导阻滞，后者提示主动脉瓣环或室间隔脓肿。
(六)超声心动图
如果超声心动图发现赘生物、瓣周并发症等支持心内膜炎的证据，可帮助明确IE诊断。经胸超声检查可检出50%～75%的赘生物(图3-9-1a，1b);经食管超声(TTE)可检出<5mm的赘生物，敏感性高达95%以上，因此，当临床诊断或怀疑IE时，主张行TEE检查，超声心动图未发现赘生物时并不能除外IE，必须密切结合临床。赘生物≥10mm时，易发生动脉栓塞。感染治愈后，赘生物可持续存在。除非发现原有赘生物增大或新赘生物出现，否则难以诊断复发或再感染。超声心动图和多普勒超声还可明确基础心脏病(如瓣膜病、先天性心脏病)和IE的心内并发症(如瓣膜关闭不全，瓣膜穿孔、腱索断裂、瓣周脓肿、心包积液等)。
【诊断和鉴别诊断】
阳性血培养对本病诊断有重要价值。凡有提示细菌性心内膜炎的临床表现，如发热伴有心脏杂音，尤其是主动脉瓣关闭不全杂音，贫血，血尿，脾大，白细胞增高和伴或不伴栓塞时，血培养阳性，可诊断本病。具体IE的诊断见表3-9-1。
亚急性感染性心内膜炎常发生在原有心瓣膜病变或其他心脏病的基础之上，如在这些患者发现周围体征(淤点、线状出血、Roth斑、Osler结节和杵状指)提示本病存在，超声心动图检出赘生物对明确诊断有重要价值。
本病的临床表现涉及全身多脏器，既多样化，又缺乏特异性，需与之鉴别的疾病较多。亚急性者应与急性风湿热、系统性红斑狼疮、左房黏液瘤、淋巴瘤腹腔内感染、结核病等鉴别。急性者应与金黄色葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌和革兰阴性杆菌败血症鉴别。
【治疗】
(一)抗微生物药物治疗
为最重要的治疗措施：用药原则为：①早期应用，在连续送3～5次血培养后即可开始治疗;②充分用药，选用杀菌性抗微生物药物，大剂量和长疗程，旨在完全消灭藏于赘生物内的致病菌;③静脉用药为主，保持高而稳定的血药浓度;④病原微生物不明时，急性者选用针对金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性杆菌均有效的广谱抗生素，亚急性者选用针对大多数链球菌(包括肠球菌)的抗生素;⑤已分离出病原微生物时，应根据致病微生物对药物的敏感程度选择抗微生物药物。有条件者应测定最小抑菌浓度(MIC，minmum inhibitory concentration)以判定致病菌对某种抗微生物药物的敏感程度，分为敏感(susceptible，S)，中度(intermediate，I)和耐药(resistant，R)用以指导用药。目前国内较多医院采用纸片扩散法进行敏感测定，虽不如MIC精确，但仍可供参考。
1.经验治疗 在病原菌尚未培养出时，急性者采用萘夫西林(nafcillin，新青霉素Ⅲ)2g，每4小时1次，静脉注射或滴注，加氨苄西林(ampicillin) 2g，每4小时1次，静脉注射或加庆大霉素(gentamycin)，每日160～240mg静注。亚急性者按常见的致病菌链球菌的用药方案以青霉素为主或加庆大霉素，青霉素320万～400万U静滴，每4～6小时1次;庆大霉素剂量同上。
2.已知致病微生物时的治疗
(1)对青霉素敏感的细菌(MIC<0. 1μg/ml)：草绿色链球菌、牛链球菌、肺炎球菌等多属此类。①首选青霉素1200万～1800万U/d，分次静脉点滴，每4小时1次;②青霉素联合庆大霉素1mg/kg静注或肌注，每8小时1次;③青霉素过敏时可选择头孢曲松(ceftrixone) 2mg/d，静脉注射或万古霉素30mg/(kg·d)，分2次静滴，(24小时最大量不超过2g);所有病例均至少用药4周。
(2)对青霉素耐药的链球菌(MIC>0.1 μg/ml，>0.5μg/ml)：①青霉素加庆大霉素，青霉素1800万U/d，分次静滴，每4小时1次，用药4周，庆大霉素剂量同前，用药2周;②万古霉素剂量同前，疗程4周。
(3)肠球菌心内膜炎：①青霉素加庆大霉素，青霉素1800万U～3000万U/d，分次静滴，每4小时1次。庆大霉素用量同前，疗程4～6周;②氨苄西林(ampicillin) 12g/ d，分次静注，每4小时1次，庆大霉素剂量同前，用药4～6周，治疗过程中酌减或撤除庆大霉素，预防其毒副作用;③上述治疗效果不佳或患者不能耐受者可改用万古霉素30mg/(kg·d)，分2次静脉滴注，疗程4～6周。
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(4)金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(甲氧西林，methicillin敏感)：①萘夫西林(nafcillin)或苯唑西林(oxacillin)均为2g，每4小时1次，静脉注射或点滴，用药4～6周;治疗初始3～5天加用庆大霉素，剂量同前。②青霉素过敏或无效者用头孢唑林( cefazolin) 2g静注，每8小时1次，用药4～6周;治疗初始3～5天加用庆大霉素。③如青霉素和头孢菌素无效，可用万古霉素4～6周。
(5)金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(甲氧西林，methicillin耐药)：万古霉素治疗4～6周。
(6)其他细菌：用青霉素、头孢菌素或万古霉素，加或不加氨基糖苷类，疗程4～6周。革兰阴性杆菌感染用氨苄西林2g，每4小时1次，或哌拉西林(peperacillin，氧哌嗪青霉素)2g，每4小时1次，或头孢噻肟(cefotaxime) 2g，每4～6小时1次，或头孢他啶(ceftazidine，头孢氨噻肟)2g，每8小时1次，静脉注射或滴注，加庆大霉素160～240mg/d，静脉滴注;环丙沙星(ciprofloxacin) 200mg，每12小时1次，静脉点滴也可有效。
(7)真菌感染用静脉滴注两性霉素B，首日0.02～0.1mg/kg，之后每日递增3～5mg，直至25～30mg/d，总量3～5g，应注意两性霉素B的毒副作用。两性霉素B用够疗程后口服氟胞嘧啶100～150mg/(kg·d)，每6小时1次，用药数月。
感染性心内膜炎上述抗生素治疗方案参考美国内科学会提出的指南，当β内酰胺类抗生素需要合并氨基糖苷类时都选择庆大霉素，然而，在我国庆大霉素发生耐药率高，而且庆大霉素肾毒性大，故多选用阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)替代庆大霉素，剂量为0.4～0.6g/d，分次静脉注射或肌注。阿米卡星的肾毒性较小。
(二)外科治疗
尽管有与日俱进的抗生素的治疗，各种类型IE的死亡率一直为10%～50%，虽然其死亡率部分与患者的年龄的增长、基础心脏病有关，但IE的心内和神经系统并发症对死亡起了重要作用。有些威胁生命的心内并发症，对抗生素无反应，而手术治疗可改善患者的预后。因此，有严重心内并发症或抗生素治疗无效的患者应及时考虑手术治疗。
活动性自体瓣膜心内膜炎(native valve endocarditis，NVE)手术指征：
(1)急性主动脉瓣反流所致心衰者。
(2)急性二尖瓣反流所致心衰者。
(3)尽管积极抗生素治疗情况下，菌血症和发热持续8天以上。
(4)脓肿、假性动脉瘤以及1个(多个)瓣叶破裂或瘘引起异常交通的征象表明局部感染扩散(局部感染没有控制)时。
(5)不容易治愈(如真菌、布鲁菌和Q热病原体)或对心脏结构破坏力大的病原微生物感染时。
如果二尖瓣赘生物>10mm或抗生素治疗下赘生物体积增大或赘生物位于二尖瓣闭合的边缘时应考虑尽早手术治疗。
右心系统IE预后较好。复发的肺动脉栓塞后三尖瓣赘生物>20mm时，必须手术治疗。
【预后】
未治疗的急性患者几乎均在4周内死亡。亚急性者的自然史一般≥6个月。预后不良因素中以心力衰竭最为严重，其他包括主动脉瓣损害、肾衰竭、革兰阴性杆菌或真菌致病、瓣环或心肌脓肿、老年等。死亡原因为心力衰竭、肾衰竭、栓塞、细菌性动脉瘤破裂和严重感染。除耐药的革兰阴性杆菌和真菌所致的心内膜炎者外，大多数患者可获细菌学治愈。但本病的近期和远期病死率仍较高，治愈后的5年存活率仅60%～70%。10%在治疗后数月或数年内再次发病。
【预防】
有易患因素(人工瓣膜置换术后、感染性心内膜炎史、体-肺循环分流术后、心脏瓣膜病和先天性心脏病)的患者，接受可因出血或明显创伤而致短暂性菌血症的手术和器械操作时，应予预防感染性心内膜炎的措施。
(一)口腔、上呼吸道手术或操作
预防药物应针对草绿色链球菌：①阿莫西林(amoxicillin)2.0g术前1小时口服。②不能口服者氨苄西林(ampicillin)2.0g术中30分钟内肌注或静注。③对青霉素过敏者，克林霉素(clindamycin) 600mg术前1小时口服或术前30分钟静注;或头孢氨苄(cephalexin)2.0g术前1小时口服;或头孢唑林(cefazolin，先锋V号)1.0g术前30分钟静注或肌注;或头孢羟氨苄(cefadroxil)2.0g术前1小时口服;或甲基红霉素(clarithromycin) 500mg术前1小时口服。
高危患者(人工瓣、心内膜炎史、复杂发绀型先天性心脏病或体-肺循环分流术后)术后6小时需重复应用抗生素半量。
(二)泌尿、生殖和消化道手术或操作
预防用药针对肠球菌：
1.高危患者(氨苄西林加庆大霉素)氨苄西林2. 0g加庆大霉素1.5mg/kg术中30分钟内静注或肌注，术后6小时，氨苄西林1.0g静注或肌注;或阿莫西林1.0g口服。青霉过敏者(万古霉素加庆大霉素)：万古霉素(vancomycin)1.0g术前30分钟静滴1～2小时加庆大霉素1.5mg/kg术前30分钟静注或肌注。术后不必重复用药。
2.中危患者(瓣膜病和除外房间隔缺损的先天性心脏病)(阿莫西林或氨苄西林)阿莫西林2.0g术前1小时口服，或氨苄西林2.0g术前30分钟肌注或静注。青霉素过敏者(万古霉素)：万古霉素1. 0g术前30分钟静滴1～2小时。术后不必重复。
例题：
1.28岁男性，急起发热，胸痛和气促6天，叩诊心界明显扩大，吸气时脉搏变弱。一小时前呼吸困难急剧加重，心率124/min，齐，心音低远，血压为8.0/6.0kpa(60/45mmHg),颈静脉怒张。最有效的抢救措施为( E)
A.静脉注射西地兰 B.肌肉注射杜冷丁 c.静脉滴注多巴胺与阿拉明 D持续吸高浓度氧 E 心包穿刺减压
2.患者近3个月夜间频发胸骨后疼痛，24小时动态心电图示胸痛发作时胸导联ST段上移，选用何种药物治疗最为恰当( D)
A西地兰 B心得安 C潘生丁 D异搏定 E强痛定
3.高血压心脏病患者，突发呼吸困难，咳吐粉红色泡沫痰，血压为24.0/16.0Kpa(180/120mmHg),以下哪种药物可作为首选治疗用药( D)
A利血平 B硫甲丙脯酸 C哌唑嗪 D硝普钠 E尼群地平
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