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第十五章 妊娠滋养细胞疾病
妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一组来源于胎盘绒毛滋养细胞的疾病，包括葡萄胎，侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤。除葡萄胎为滋养层发育异常(胚外组织变性外，其他病变统称为妊娠滋养细肿瘤
第一节 葡萄胎
一、定义
是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生,终末绒毛转变成水泡,水泡间相连成串,形如葡萄得名,亦称水泡状胎块
二、分类
完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole,CHM)
部分性葡萄胎(partial hydatidiform molePHM)
三、病因
病因不清
年龄：是最显著的有关因素 (>45岁妇女比年轻妇 女高10倍)
种族： (东方国家高于西方国家)
遗传：完全性葡萄胎
空卵受精学说
双精子受精学说
部分性葡萄胎
核型为三倍体 69XXY或 69XXX
四、病理
肉眼观:
葡萄样水泡大小不一,直径自数mm至3cm, 水泡壁薄,透亮,内含粘性液体,水泡间隙充满血液及凝血块。
组织学特点：
1.滋养细泡增生是最重要的病理特征
2.绒毛间质水肿
3.间质内血管消失或仅有及稀少的无功能血管
卵巢黄素囊肿形成
发生率为30%---50%， 双侧发生，大小不等，可达20cm，囊肿表面光滑，色黄，壁薄，切面多房，囊夜清亮。
五、临床表现
1)阴道流血(最常见)
患者常于停经2~4个月后(平均为12周)发生不规则阴道流血,开始量少,渐增多,反复大量流血,有时甚至排出水泡状组织,此时出血往往汹涌,处理不及时可导致休克,或贫血,及继发感染。
2)腹痛
葡萄胎增大迅速,子宫急速膨胀,可引起下腹胀痛,或子宫收缩以排出宫内容出现腹痛。
3)子宫异常增大、变软
约2/3患者子宫大于停经相应月份,是由于葡萄胎的迅速增长以及宫腔内出血所致.1/3患者可能子宫小于停经月份,因水泡退行性变停止发育的结果。
4)妊娠呕吐及妊娠高血压综合征
由于增生的滋养细胞产生大量的HCG,因此呕吐比正常妊娠出现早,持续时间长,且症状重。并在妊娠早、中期出现妊娠晚期妊高征征象(高血压、水肿、蛋白尿),甚至发生心衰和子痫。
5)卵巢黄素囊肿
一般无症状，偶有急性扭转出现腹痛，囊肿出现并不意味恶变，当HCG水平下降后，囊肿可自行消退。
6)甲状腺功能亢进现象，仅10%葡萄胎患者出现轻度甲亢。
六、诊断
典型的葡萄胎诊断并不困难，停经后不规则阴道出血，子宫异常增大，软，子宫增大超过5个月妊娠时，仍听不到胎心或胎动，摸不到胎儿部分。如再伴有妊高症，可作出诊断。若阴道排出血液中杂有水泡则诊断无疑。
诊断有疑问时作如下检查：
1)HCG的测定：葡萄胎常分泌大量HCG，故HCG之测定对诊断葡萄胎，随诊病情，早期发现恶性变具有很大参考价值。
2)B超检查：正常孕4~5周时可显示胎囊，6~7周见胎心搏动。葡萄胎时见子宫内充满长形光片，如雪花纷飞，故称落雪状图像
3)超声多普勒探测胎心：孕12周时阳性率100%葡萄胎时只能听到子宫血流杂音。
七、鉴别诊断
•流产。
•双胎妊娠。
•羊水过多。
•子宫肌瘤合并妊娠。
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八、处理
葡萄胎的诊断一经确定后，应即刻予以清除，清除葡萄胎时应注意预防出血过多，穿孔及感染，并应尽可能减少以后恶变的机会。
1.清除宫腔内容物
一般采用吸宫术较为安全。必须在输液、备血准备下进行。术中防止出血或穿孔可使用缩宫素，但需在宫口扩大后给药。尽量1次吸净，子宫过大者可在1周后2次刮宫，刮出物送病理。
2.子宫切除术
年龄超过40岁，因较年轻妇女恶变率高4~6倍，无需生育者也可直接切除子宫。
根据近代研究(WHO 1984)这种处理后发生恶变高，可能由于手术挤压子宫，促使葡萄胎组织和滋养细胞经过宫壁血窦侵入子宫和卵巢静脉，手术未彻底切除，潜伏在内,以后发生转移至肺及阴道。故现多不主张行腹部手术，如病人年龄大要求也宜在清宫后观察HCG恢复正常时再进行。
3.预防性化疗
葡萄胎恶变率为10%~25%，我国为14.5%，对有恶变倾向的患者应采取有效的预防性化疗。适应症:
1)年龄>40岁。
2)HCG值异常升高。
3)滋养细胞高度增生伴不典型增生。
4)吸宫后HCG下降慢，或始终处于高值。
5)出现可疑转疑灶者。
6)无条件随访者。
一般选用5-FU或更生霉素单药化疗1~2疗程。
4.黄素囊肿的处理:
一般不须处理，如发生扭转时间长，有坏死可剖腹，切除患侧，否则可穿刺放液后,囊肿也多能自然复位.
5.随访：
随访工作极为重要，由于大约每5~7个葡萄胎患者即有1个将发展为恶性滋养细胞肿瘤，目前国内对恶葡治愈率可达98%~100%，故系统随访葡萄胎患者，尤其是血、尿HCG的变化，及时发现早期恶变倾向，采用化疗，以防发展为绒癌是极为重要的。
A)随访时间：
清宫后每周1次血HCG测量至正常水平，开始3个月内每周1次，以后3个月内2周1次，然后每月1次持续半年，第2年起改为每半年1次。
B)随访内容：
1)HCG。
2)发症状：异常阴道流血、咳嗽，咯血，其他转移灶。
3)妇科检查：注意子宫复旧情况及黄素囊肿大小变化。
4)盆腔B超。
5)胸部X线检查，必要时脑部CT检查。
葡萄胎后恶变大多发生于一年以内，但亦有潜伏期长达十余年者，有条件者随访年限应坚持10~15年以上。葡萄胎后应绝对避孕2年，至少一年，以免再次妊娠与恶变监测困难。避孕工具以男性工具为宜，不宜用IUD或避孕药。
葡萄胎再次怀孕机会不受影响，早产率、先天性畸形及新生儿病率一般不增加。但再次葡萄胎之机会比一般孕妇高。现一个孩，采取计划生育措施，即有可能大大减少葡萄胎的发生率。
第二节 恶性滋养细胞肿瘤
侵蚀性葡萄胎 Invasive mole指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外，因具恶性肿瘤行为，有较大的破坏性，故也称为“恶性葡萄胎”。它与良性不同，可穿破子宫壁，引起腹腔内大出血，也可侵入阔韧带内形成宫旁肿物，转移至阴道、肺，甚至脑部可导致病人死亡。(重点)
一、病理
可见水泡状物或血块，镜下有绒毛结构，滋养细胞过度增生及不典型增生的程度不等。分三型，主要对临床预后有一定的参考价值。
二、临床表现
(一)原发灶表现：
阴道流血为恶葡的最常见症状，清宫后持续流血或月经恢复正常数月后又反复流血。查子宫复旧延迟，一般排空后4~6月子宫恢复正常大小，若肿瘤已穿破子宫，则表现为腹痛、内出血症状。黄素囊肿可持续存在，如扭转可导致腹痛。
(二)转移灶表现：
主要视转移部位而定。转移最常见部位是肺、阴道、宫旁。若临床咯血或痰中带血要警惕肺转移，以摄胸片为可靠，典型X-线显示肺野外带单个或多个半透明小圆形阴影为特点。转移阴道壁可见紫蓝色结节，破溃大出血。脑转移典型病例出现颅内高压症状及占位症状，一旦发生，死亡率高。
三、诊断
1.病史及临床表现：
葡萄胎排空半年出现典型的原发灶表现及转移灶症状。
2.HCG连续测定：排空12周以上或子宫切除术后8周以上，b-HCG持续高水平，或HCG一度正常又迅速升高。临床除外葡萄胎残留或再次妊娠。
3.B超检查：宫壁显示局灶性或弥漫性强光点或光团与暗区相间的蜂窝样病灶。
4.组织学诊断：切片中见到绒毛结构或绒毛蜕变痕迹。
四、处理
处理：同绒癌，后述。
随访：严密观察有无复发。
A)随访时间：第1年内每月1次，第2年3个月1次，坚持至3年，第4年，5年每年1次，以后每2年1次。
B)随访内容：同葡萄胎。
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第三节 绒毛膜上皮癌
绒毛膜上皮癌(绒癌)是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤,其特点滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构,而散在地侵入子宫肌层,不仅造成局部严重破坏,可转移其他脏器或组织,以致病人迅速死亡。绒癌可继发于葡萄胎,流产或足月分娩后,发生比率约2:1:1,少数发生于宫外孕之后。患者多为生育年龄妇女,偶尔可见绝经期妇女。
一、病理
大体观
镜下 ：增生的细胞滋养细胞和合体滋养细胞大片地侵犯子宫肌层及其血管,两种细胞比例不一,排列紊乱,大半大量出血坏死,无正常的绒毛构型。可见绒癌与一般的癌肿有很大区别,它没有固有的结缔组织间质细胞,也没有固有的血管。
二、临床表现
(一)阴道流血
绒癌常见症状为葡萄胎、流产或足月产后的阴道持续性不规则出血,量多少不定。有时也可出现一时期正常月经,以后闭经,然后再发生阴道出血,此时和一般流产极易相混。有时子宫原发灶消失,而继发灶发展,则无阴道流血症状。
(二)腹痛
癌组织侵及子宫壁或子宫组织后可引起下腹胀痛,当癌穿破子宫或转移灶破裂而致急性腹痛。
(三)盆腔肿块
子宫内病灶、阔韧带血肿、或卵巢黄素囊肿主诉下腹包块,或妇科检查时触及包块。
(四)转移灶表现
绒癌以血行转移为主,常见为肺,其次为阴道、脑 、肝、肾,因转移部位不同而产生各种症状。
1)肺转移：多有咳嗽、咳痰或反复咯血,如阻塞支气管形成肺不张,典型X-光胸片呈棉球状,更大为团块状。
2)阴道转移：病灶多位于阴道下段的前壁,因为宫旁静脉逆行性转移所致,紫蓝色结节,破溃可致大出血。
3)脑转移：多继发于肺转移后,是绒癌致死的主要原因。
临床病程分3期：
a)瘤栓期：脑组织缺血出现一过性症状。
b)脑瘤期：颅压增高症状:头痛、呕吐、抽搐、昏迷。
c)脑疝期：常见的死亡原因。
三、诊断
凡是产后、流产后,尤其是葡萄胎后阴道有持续性不规则出血,子宫复旧不佳,大而软,血、尿HCG测定持续阳性,就应想到绒癌。尤其是出现转移灶可诊断绒癌。葡萄胎流产后1年以上发病者。半年至一年内发病则可有恶葡和绒癌之可能。主要鉴别为组织学,恶葡可见绒毛结构,绒癌则无绒毛结构。必要时彩色B超可能提示绒癌所致血流信号,能进一步帮助正确地诊断绒癌。
四、鉴别诊断
五、临床分期(重点)
为了便于说明病变发展程度，在诊断中还必须作出临床分期，我国是北京协和根据多年临床资料而提出的一个临床分期，实践证明有一定价值。
六、治疗
治疗原则以化疗为主,手术为辅。
绒癌死亡率已由过去无化疗年代的90%左右降低为20%~30%。
恶葡化疗几乎完全替代了手术治疗。
但手术治疗在控制出血、感染等并发症及切除残存或耐药病灶方面仍有重要地位。
化疗注意的问题：
1.药物选择：根据病人具体情况,选择最合适的药物5-Fu。
ksm(更生霉素)疗效好,副作用轻,常为首选药物。甲氨蝶呤(Mtx)疗效虽好,副作用重,只有在特殊情况下用。5-Fu对肺、生殖道、消化道和泌尿道疗效好,可静滴和局部用。
KSM对肺转移较好。
MTX可供口服、肌注，动脉、静脉及鞘内注射，适用于胃、肝、脑转移者。
2.用药的剂量：为要获得满意的疗效，对药物的用量必须达到病人最大耐受量，尤其第一第二疗程更为关键。
3.给药途径：同一药物用药途径不同，所起的作用也不同。静脉给药后药物即通过右心入肺脏，肺组织受药量最大，其他组织需由肺再回左心经大循环分散，受药量偏小。因此肺转移者最好静脉给药。口服药物适用于消化道及肝转移，颈内动脉给药适用于脑转移，鞘内注药用于脑及脊髓转移病人。
4.联合用药：低度危险病人通常单一用药，中度以上危险者可联合用药。要求两种药物能在不同机制上起作用，副作用也不尽相同。
5.给药速度：为保证疗效，防止严重的副作用，用药速度也极其重要。不同药有不同要求。5-FU静滴比静注疗效好，副作用轻。MTX静注25毫克连用5天比24小时连续点滴5毫克连用5天效果好，副作用轻。
6.疗程长短：疗程的长短与疗效及毒性有密切关系，疗程长，毒性大;疗程短，疗效差。一般一疗程以8~10天为最适宜。
7.疗程间隔：主要依靠病情和药物反应消退情况而定。一般来说5-FU、KSM反应轻，自家恢复快，间隔可稍短，约为2周。反应重、血象恢复慢，间隔稍长，如MTX约为4周。
8.停药指征
由于目前尚无很好方法测出体内有无残存癌细胞，HCG放射测定虽然比较灵敏，但也不能达到目的。为此治疗持续到达完全恢复的标准(肺转移完全消失，血或尿HCG正常，临床无症状)，需再巩固1~2疗程才可停药观察。有关疗效观察、疗效评定标准及药物副反应及其处理后述。
手术：
在找到有效化学药物前,绒癌和恶性葡萄胎的治疗主要为手术切除子宫,疗效很差。自证明化学治疗有较好的效果后,手术治疗巳不如过去重要,绝大多数病人单纯用药而不做手术也获得了痊愈,但有些病人手术治疗是必要。
手术指征：
1)子宫原发灶或转移瘤发生大出血(子宫穿孔、脾出血)。
2)在耐药病例中,子宫及肺内残余病变,久治不消,亦需加 手术切除。
手术范围：
主张行次广泛子宫切除及卵巢动静脉高位结扎术。年轻未肓者尽可能不切子宫以保留生育功能。必须切除子宫时亦应保留卵巢以维持内分泌功能。
手术时间
依病情而定,非急诊情况,先化疗病情稳定后手术。急诊情况应随时紧急手术。
随访:同恶葡。
重点
•葡萄胎的诊断、处理，了解恶变的特性
•绒癌的临床表现，诊断、鉴别诊断及治疗
练习题
1.应用抗癌药物疗效最佳的是 (答案：E)
A.原发性卵巢癌B.卵巢转移癌C.子宫颈癌D.子宫内膜癌 E.绒毛膜癌
2.患者，25岁，女性，停经3个月，阴道淋漓流血2个月，阴道前壁有胡桃大紫蓝色结节，子宫软，如孕4个半月大小，尿妊娠试验(+)，应考虑为 (答案B)
A.葡萄胎B.侵蚀性葡萄胎C.双胎妊娠 D.妊娠合并子宫肌瘤E.先兆流产
3.葡萄胎清宫术后3月，阴道不规则流血，子宫稍大，尿HCG(+)，胸片示双下肺有多处片状阴影。最可能的诊断是 (答案：E)
A.葡萄胎残留B.先兆流产C.异位妊娠 D.绒毛膜癌E.侵蚀性葡萄胎
4.诊断侵蚀性葡萄胎的可靠依据是(答案：C)
A.葡萄胎清宫后6周HCG仍阳性B.葡萄胎清宫后1年出现阴道转移症状
C.葡萄胎清官后5个月肺部出现转移灶D.葡萄胎清宫后6月仍未出现典型双相体温
E.葡萄胎清宫后1年出现脑部转移症状
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