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第八章 核酸的结构、功能与核苷酸代谢
第一节 核酸的酶促降解
一、核酸酶类
动物可以分泌水解酶类来分解食物中的核蛋白和核酸类物质，植物一般不能消化体外的有机物质。但所有生物细胞都含有与核酸代谢有关的酶类。
核酸酶作用核酸链的磷酸二酯键产生寡聚核苷酸和单核苷酸。按作用底物分为核糖核酸酶(RNase)和脱氧核糖核酸酶(DNase);按作用部位有核酸内切酶和核酸外切酶;在细菌中存在一类能识别并水解外源DNA的核酸内切酶，称作限制性内切酶，可用于特异切割DNA，是很有用的工具酶。核酸的分解过程如下：
核酸 → 核苷酸 → 核苷+磷酸 →嘌呤碱和嘧啶碱+戊糖-1-磷酸
核苷酸酶(磷酸单脂酶)水解核苷酸生成核苷和磷酸。
分解核苷的酶有两类：核苷磷酸化酶将核苷和磷酸转化成游离碱基和戊糖-1-磷酸，反应是可逆的，此酶存在广泛。核苷水解酶主要在植物和微生物体内，只对核糖核苷水解，生成碱基和戊糖。
二、嘌呤碱的分解
1.不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同，因而代谢终产物不同。
人、猿、鸟类和某些爬虫类和昆虫以尿酸作为嘌呤碱分解的终产物而排泄。其他生物能进一步降解尿酸为尿嚢素、尿嚢酸、尿素，甚至氨。
2.嘌呤的分解首先是由各种脱氨酶水解脱去氨基，腺嘌呤转化成次黄嘌呤，鸟嘌呤转化为黄嘌呤。脱氨反应也可在核苷或核苷酸水平上发生。在动物组织中，腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺苷酸脱氨酶和腺苷脱氨酶的活性较高，生成的次黄苷酸和次黄苷经磷酸化酶催化生成次黄嘌呤，然后在黄嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。
3.在人体内嘌呤的分解主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常人血浆中尿酸的含量为20～60mg/L，超过80 mg/L时，尿酸盐晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾而导致关节炎、尿路结石和肾病，称痛风症。治疗痛风的常用药物是别嘌呤醇，与次黄嘌呤结构非常类似，在细胞内被转换为别黄嘌呤，是黄嘌呤脱氢酶的一个很强的抑制剂，可防止非正常的高水平的尿酸的形成。
三、嘧啶碱的分解
1.有氨基的嘧啶先水解脱氨，如胞嘧啶脱氨生成尿嘧啶。在人和某些动物体内其脱氨过程也可能在核苷或核苷酸水平进行。先是5'- 核苷酸酶水解三种嘧啶核苷酸生成相应的核苷和磷酸，然后，胞苷经胞苷脱氨酶催化脱氨形成尿苷。尿苷和胸苷经磷酸化酶磷酸解分别生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺嘧啶和脱氧核糖-1-磷酸。
2.嘧啶降解产物易溶于水，有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基异丁酸。进一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。
胞嘧啶→尿嘧啶→二氢尿嘧啶→β-脲基丙酸→β-丙氨酸→乙酰C0A→TCA
胸腺嘧啶→二氢胸腺嘧啶→β-脲基异丁酸→β-氨基异丁酸→琥珀酰C0A→TCA
3.在哺乳动物中，嘧啶的降解主要在肝脏进行。
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第二节 核苷酸的生物合成
一、合成的基本途径
1.有从头合成和补救合成两条基本途径。从头合成是由简单的前体分子(如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸)经过较复杂的酶促反应逐步合成核苷酸，是主要途径。补救合成是利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸，是省能的、简单的反应过程，消耗的ATP少，节省一些氨基酸的消耗。
2.肝组织主要进行从头合成，而脑、骨髓、红细胞等只能进行补救合成。新生及年轻组织的内源性核苷酸从头合成比例大;而衰老组织及肝功能降低时，补救合成比例增大。
二、嘌呤核苷酸的合成
(一)从头合成
1.原料和部位
用同位素标记示综实验，证明生物体内能利用二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成嘌呤环的前体。嘌呤环的N-1来自天冬氨酸的氨基;N-3、N-9来自谷氨酰胺的酰胺基;C-2、C-8的来自甲酸盐;C-6来自CO2;C-4、C-5、N-7来自甘氨酸。
从头合成的器官主要有肝脏、小肠粘膜及胸腺，在胞液中进行
2.反应过程
嘌呤核苷酸合成的起始物是核糖-5-磷酸(来自戊糖磷酸途径)，PRPP合成酶催化ATP的焦磷酸基团转移到核糖-5-磷酸的C-1，形成PRPP。从头合成的最初产物是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，其他各种嘌呤核苷酸都是IMP衍生而来。
(1)次黄嘌呤核苷酸的合成
由PRPP到IMP的合成过程有十步反应，全过程含酰胺键合成、脱水环化、酰基化、氨基化和裂解几个类型的反应：
第一阶段第5步反应形成咪唑五元环。先是PRPP转酰胺酶(关键酶)催化PRPP脱去焦磷酸并结合来自谷氨酰胺的氨基，生成5-磷酸核糖胺(PRA)。然后由甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶、氨基脒唑核苷酸合成酶依次将甘氨酸、一碳单位等基团连接上去形成5-氨基咪唑核苷酸(AIR)。
第二阶段的第10步反应形成嘧啶六元环。涉及的酶有氨基脒唑核苷酸羧化酶、氨基脒唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶、腺苷酸基琥珀酸裂解酶、氨基脒唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶、IMP环化水解酶。
(2)AMP和GMP是IMP的衍生物
由IMP合成AMP的两步反应类似于IMP合成中的第(7)、(8)步反应。腺苷酸基琥珀酸合成酶与腺苷酸基琥珀酸裂解酶催化，消耗GTP，反应是可逆的。
IMP转换成GMP在IMP脱氢酶和GMP合成酶催化下完成，先氧化成XMP，再以谷氨酰胺上的酰胺基取代XMP中C-2上的氧，消耗ATP，反应是不可逆的。
(二)从头合成的调节和抗代谢物
1.调节位点：有3处。PRPP合成酶受AMP和GMP等的反馈抑制;谷氨酰胺-PRPP转酰胺酶是最主要的调控部位，它受到AMP和GMP等的变构抑制;由IMP转变成AMP或GMP时也受它们的反馈抑制。
2.抗代谢物
抗代谢物是一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等结构类似的物质。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，抗代谢物具有抗肿瘤作用。
嘌呤类似物有6-巯基嘌呤(6-MP)等，对急性白血病疗效显著。它竞争性抑制补救合成途径中的HGPRT活性，阻止了补救合成途径;而6-MP在体内经酶催化生成巯基嘌呤核苷酸，可阻断IMP转变成AMP及GMP，抑制核酸的合成。
氨基酸类似物有重氮丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。
(三)补救合成
外源的或降解产生的碱基和核苷，可被生物体重新利用。在哺乳动物的某些组织及微生物中广泛存在多种磷酸核糖转移酶，催化嘌呤碱和PRPP合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖转移酶催化腺嘌呤与PRPP形成AMP和PPi(PPi水解，使得反应不可逆)。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)催化次黄嘌呤转变为IMP或鸟嘌呤转变为GMP，同时生成PPi(此酶的特性使低浓度的PRPP条件下，补救合成比从头合成优先发生)。
1964年，Lesch-Nyhan描述了一种严重的代谢病，其特征是智力迟钝，痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌，称为莱-纳综合症或自毁容貌症。该病限于男性，是X染色体上HGPRT酶基因缺陷引起，缺乏HGPRT酶的细胞含高浓度的PRPP，从头合成的速率大大增加，过量的IMP降解的尿酸达到正常的6倍，体内过量的尿酸引起该症。
三、嘧啶核苷酸的合成
(一)从头合成
1. 原料和部位
嘧啶环的原料来自谷氨酰胺、天冬氨酸及CO2。主要在肝脏胞液中进行。
2. 合成过程
与嘌呤核苷酸从头合成不同的是先合成嘧啶环，再与PRPP反应形成最初产物尿嘧啶核苷酸(UMP)，涉及6步反应。
(1)UMP的合成
氨甲酰磷酸合成酶(CPS-Ⅱ)催化谷氨酰胺、HCO3-和ATP生成氨甲酰磷酸(在真核生物中，有两种氨甲酰磷酸合成酶，线粒体中的是CPS-I，是首先发现的，生成的氨甲酰磷酸用于合成尿素;胞液中的CPS-Ⅱ，催化嘧啶合成的第一步关键反应)。
天冬氨酸转氨甲酰酶催化氨甲酰磷酸结合天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸;二氢乳清酸酶将其环化;二氢乳清酸脱氢酶进一步氧化生成乳清酸;然后由乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸与PRPP反应生成乳清苷酸(OMP)，乳清苷酸脱羧酶催化脱羧生成UMP。
(2)CTP是由UMP合成的
UMP转换成CTP涉及三步反应。尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸转移给UMP形成UDP，核苷二磷酸激酶催化第二个ATP的γ-磷酸转移给UDP生成UTP，最后 CTP合成酶催化来自谷氨酰胺的酰胺氮转移至UTP的C-4，形成CTP。
(3)脱氧核苷酸的合成
在大多数生物中，ADP、GDP、CDP和UDP四种核苷二磷酸可在核苷二磷酸还原酶的催化下生成相应的脱氧核苷二磷酸dNDP。NADPH为合成的还原力，电子从NADPH向还原酶转移需要经过黄素蛋白和硫氧还蛋白的转递。
DNA合成需要的dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP转换为dUMP(有多条途径，一条是核苷单磷酸激酶催化dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP;另一条是dUDP先形成dUP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP经脱氨也可形成dUMP)。dUMP转换成dTMP的反应是由胸苷酸合成酶催化的， N5，N10–CH2-FH4提供一碳单位后，形成二氢叶酸，经二氢叶酸还原酶催化又成为FH4，再在丝氨酸羟甲基转移酶催化下，结合丝氨酸生成N5，N10 –CH2-FH4。
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(二)从头合成的调节和抗代谢物
1.调节位点
原核生物和真核生物从头合成的酶不同，途径受到的调节也不同。
大肠杆菌嘧啶核苷酸的合成在三个控制点上受到终产物的反馈抑制。第一
个调节酶是氨甲酰磷酸合成酶，它受UMP反馈抑制。另两个调节酶是天冬氨酸转氨甲酰酶(主要调节位点)和CTP合成酶，它们受CTP的反馈抑制。
在哺乳动物，主要调节酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ受UMP反馈抑制，PRPP和IMP可以激活该酶。
嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成上有协调控制关系，PRPP合成酶是共同需要的酶，可同时接受这两类核苷酸的反馈调节。
2.抗代谢物
5-氟尿嘧啶(5-FU)的结构与胸腺嘧啶相似，在体内经补救合成途径转变为脱氧5-氟尿嘧啶核苷酸后，可抑制胸苷酸合成酶，阻断dUMP合成dTMP。
氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，结果阻止四氢叶酸的生成，从而抑制了它参于的各种一碳单位转移反应。氨甲蝶呤的主要作用点是dTMP合成中的一碳单位转移反应。
大多数正常细胞的分裂要比癌细胞慢得多，对氨甲蝶呤的敏感性低。
(三)补救合成
催化UMP补救合成的酶类有尿嘧啶磷酸核糖转移酶，尿苷磷酸化酶，尿苷激酶。催化的反应如下：
尿嘧啶 + PRPP → UMP + PPi
尿嘧啶 + R-1-P → 尿苷+ Pi
尿苷 + ATP → UMP + ADP
例题：
1. 5-磷酸核糖和ATP作用生成5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，催化该反应的酶是
A、 核糖激酶
B、 磷酸核糖激酶
C、 三磷酸核苷酸激酶
D、 磷酸核糖焦磷酸激酶
2. 在E.coli细胞中受嘧啶碱和嘧啶核苷酸反馈抑制的酶是
A、 氨甲酰磷酸合成酶
B、 二氢乳酸脱氢酶
C、 天冬氨酸氨甲酰转移酶
D、 乳清酸核苷酸焦磷酸化酶
3. 别嘌呤醇与次黄嘌呤的结构类似，它强烈地抑制下列哪种酶的活性?
A、 次黄嘌呤氧化酶
B、 黄嘌呤氧化酶
C、 次黄嘌呤还原酶
D、 黄嘌呤还原酶
参考答案
1-3 DAB
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