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第八章 主要组织相容性抗原
1.掌握MHC、HLA抗原、MHC限制性的概念。
2.掌握MHC I、II类分子的细胞分布、结构与功能,特别是其在免疫识别中的作用。
3.熟悉人类HLA复合体的染色体定位及基因结构。
4.了解MHC的多态性及其遗传学特点。
5.了解HLA在医学实践中的意义。
·决定组织相容性的抗原——组织相容性抗原(histocompatibility antigen)
·凡能引起强而迅速排斥反应的抗原——主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen)
·MHC分子不仅决定了机体的组织相容性,也参与了免疫细胞的发育、分化,以及外源性和内源性抗原的处理,加工和提呈,在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC):编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。
人类主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA),人类的MHC称为HLA复合体。
第一节 MHC的基因组成及定位
HLA复合体:HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31
特点:多基因性
按定位和特点分为三个区:HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ
1. HLA-Ⅰ类基因
经典HLA-Ⅰ类基因(a型): ·包括B、C、A三个座位
·具有高度多态性
·编码HLA-I类分子异二聚体的重链(α链)
非经典HLA-Ⅰ类基因(b型): ·包括E、F、G
·多态性有限
2. HLA-II类基因
经典HLA-Ⅱ类基因: ·包括DP、DQ、DR三个座位
·具有高度多态性
·各座位均有A、B基因之分,分别编码HLA-Ⅱ类分子α链和β链
非经典HLA-Ⅱ类基因:
·包括DM、DO、蛋白酶体亚单位β8、9、抗原加工相关转运体(TAP)、TAP结合蛋白基因·编码产物参与抗原加工转运
3. HLA-Ⅲ类基因
·位于Ⅰ类基因和Ⅱ类基因之间
·编码补体(C2、C4、Bf)、细胞因子(TNF-α、LT)、热休克蛋白(HSP70)等
第二节 HLA复合体的遗传特征
·高度多态性·单元型遗传·连锁不平衡
(一) 高度多态性
多态性(polymorphism ):指在一组随机婚配的群体中,染色体同一基因座位有两种以上基因型,即可能编码两种以上的产物。
·两个等位基因产物的表达具有共显性(co-dominant)特点,即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆得到表达。
MHC多态性的产生及其生物学意义
·产生机制:1、MHC复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制导致其基因结构发生变异,产生新的等位基因。2、变异、自然选择、遗传 3、遗传积累
·生物学意义:种群生存
群体水平实现对免疫应答的调控
无血缘关系人群寻找MHC表性完全相同的供者——难
(二) 单元型遗传
·HLA单元型(haplotype):同一条染色体上紧密连锁的HLA各等位基因的组合。·MHC基因型·MHC表型
(三) 连锁不平衡
连锁不平衡(linkage disequilibrium):两个或两个以上基因座位的等位基因,出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。
第三节 MHC分子
(一)MHC分子的结构和分布
1、HLAⅠ类分子的结构:
·由重链(α链)和轻链(β2m)组成·α1α2结构域是决定Ⅰ类分子多态性的基础,并共同构成抗原肽结合槽·肽结合槽两端闭合,可容纳8~11个氨基酸残基·α3高度保守,是与CD8分子结合的部位
HLAⅠ类分子的分布
·分布于所有有核细胞表面·密度不一·滋养层细胞不表达经典Ⅰ基因,但高表达HLA-E、G(NK细胞和部分CTL细胞表面抑制性
受体的专一性配体),在母胎耐受中起重要作用
MHCⅠ类分子呈递抗原
·呈递抗原类型:内源性抗原(来自细胞内)·识别细胞:CD8+T细胞
2. HLA II类分子的结构
·由α链和β链组成·α1 β1是决定Ⅱ类分子多态性的基础,并共同形成抗原肽结合槽·结合槽可容纳13~17个氨基酸残基·β2是CD4分子结合的部位
HLAⅡ类分子的分布
·主要表达于专职APC(B细胞、巨噬细胞、树突状细胞),也可表达于活化的T细胞和胸腺
上皮细胞
·IFN-γ可诱导MHC Ⅱ类分子表达
·非经典Ⅱ类基因(HLA-DM、DO)表达于细胞内,在外源性抗原加工、处理中发挥重要作用
MHCⅡ类分子呈递抗原
·呈递抗原类型:外源性抗原(来自细胞外)
·识别细胞:CD4+T细胞
(二) MHC的生物学功能
1. 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
MHC 分子是参与抗原加工、处理和提呈的关键分子。
MHC限制性:TCR在识别抗原决定簇的时候还必须识别MHC分子,CD8+T细胞受MHC Ⅰ类分子限制, CD4+T细胞受MHC Ⅱ类分子限制。
作为共受体的CD4、CD8分子还要分别于MHCⅡ类分子β2和Ⅰ类分子的α3结合
2. 参与T细胞在胸腺中的选择、分化以及中枢性自身耐受的建立
·阳性选择
·阴性选择
3. 参与调节NK细胞活性
4. 参与对免疫应答的遗传控制
·MHC分子决定个体疾病易感性的差异:不同型别MHC编码不同MHC分子,对特定抗原的识别和应答能力和强度不同。
第三节 HLA与临床医学
·HLA与器官移植
·HLA与疾病的关联
·HLA分子的异常表达与疾病
·HLA与亲子鉴定和法医学
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