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第四章 免疫球蛋白( immunoglobulin, Ig )
Ab是B细胞接受Ag刺激后增殖分化为浆细胞所产生的，主要存在于血清等体液中，通过与相应Ag特异性结合发挥免疫功能的糖蛋白(球蛋白)。
Ig是指具有Ab活性或化学结构与Ab相似的球蛋白
Ig可分为：分泌型Ig(sIg )，主要存在于血清或组织液中，具有Ab的各种功能(Ab);
膜型Ig(mIg)，是B细胞膜上的Ag受体(BCR)。
第一节 Ig 的结构
一、Ig的基本结构
Ig 基本结构是一个由两条相同的重链和两条相同轻链经二硫键相连的“Y”字型四肽链结构。
(一 )重链和轻链
1.重链(H链)分子量约为50～75kD，由450～550个氨基酸残基构成。
(1)有5种氨基酸组成和排列顺序不同(故抗原性也不同)的H链：
Ig重链将Ig分为5类(同种型)：
IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
(γ、 α、 μ、 δ、 ε)
(五类Ig 链内和链间二硫键的数目和位置、寡糖的数量、结构域的数目、铰链区的长短不同)。
(2)γ 链 有 4 种： γ1， γ2， γ3，γ4
将IgG分为4个亚类：IgG1, IgG2, IgG3, IgG4(根据铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置不同分)。
(3)α链有 α1、α2两种，故IgA有两个亚类： IgA1、IgA2 。因此，IgG和IgA又分为若干亚类。
2. 轻链(L链)约为25kDa，由214个氨基酸残基构成。
(1)有两种： κ链和λ链
将Ig分为两型: κ型和λ型。各类Ig都可以有两条相同的κ链或λ链，两型Ig功能上并无差异。
Ig κ型/λ型，正常人约为 2∶1，小 鼠 为 20∶1。
(2)根据λ链恒定区个别氨基酸的差异，λ型Ig分为四个亚型 λ1、λ2、λ3、λ4
(二)可变区和恒定区(V区和C区)
1.可变区 ：由H、L链N端110个左右氨基酸残基组成。此处针对不同Ag的Ig的氨基酸序列变化很大，故称为V区，占H、L链的1/4和1/2。
H链和L链的V区分别称为VH和VL。而两链靠近C端的其余氨基酸序列很少变化，称为恒定区,占H、L链的3/4和1/2。
可变区又可分为高变区和骨架区。
(1)高变区(,HVRVH和VL各有3个氨基酸组成和排列顺序高度变化的区段，称为高变区。
因其与抗原表位呈互补结合，又称互补决定区(CDR)。
H链和L链各有三个CDR，分别命名为：HCDR1、HCDR2、HCDR3 、
LCDR1、LCDR2、LCDR3。
它们共同形成了Ig的“抗原结合部位”，CDR3变化程度最高，是与Ag表位结合的关键部位。
针对不同Ag的Ab的CDR氨基酸序列、空间构型不同，故决定了Ab结合Ag的特异性。
(2)骨架区 (FR)V区中CDR之外的其他区段变化较小，称为骨架区。
分别用FR1、FR2、FR3、FR4表示。H、L链各有4个FR。
2. 恒定区(C区)
L链的C端其余1/2、H链的C端约3/4～4/5同类Ig氨基酸数量、种类、排列顺序及含糖量都比较稳定，称为CH和CL。
针对不同Ag的同一类Ig的这部分是相同的(但因物种而异!)，其抗原性相同，但V区各异。
前面所述Ig重链有五种，主要是指恒定区有5种变化，故有5种重链，5类Ig!
C区不与Ag结合，主要和Ab的效应有关。
L链的C区用CL表示;
H链的C区用CH表示，且分为CH1、CH2、CH3(IgG、IgA、IgD)、CH4(IgM、IgE)。
总结：针对不同抗原的IgG， C区相同， V区不同 ;
针对同一抗原的抗体，有不同类别，如IgG、IgM、IgA，它们 V区相同， (H链)C区不同。
(三)铰链区
是Ig H 链CH1和CH2之间的区域。脯氨酸含量较多，肽链比较舒展，容易弯曲，使Ab的两个Ag结合部位能与不同距离的Ag表位结合。该区也是各种蛋白酶的敏感部位。
铰链区较短的Ig：IgG1、IgG2、IgG4、 IgA
铰链区较长的Ig：IgG3、IgD
无 铰 链 区 的Ig：IgM、IgE
(四)Ig的结构域(功能区)
Ig四条多肽链的V区、C区都有约110个氨基酸残基折叠的球形结构域，而每个结构域具有其相应的功能，又称功能区。
每个结构域都是二硫键连接的两个反向平行的β片层(β桶或β三明治)，称为Ig折叠。 有该结构的分子，被统称为“Ig超家族”(IgSF)。
IgG、IgA和IgD H链有4个结构域： VH、CH1、CH2、CH3。
IgM、IgE H链有5个域结构：VH、CH1、CH2、CH3、CH4。
Ig L链有2个结构域： VL、VH 。
二、Ig的其他成分
1.连接链(J 链)是由浆细胞合成的富含半胱氨酸的多肽链(含糖10%)。起连接IgM五聚体和SIgA双体的作用。
IgG、IgD、IgE为单体的Ig，无J链。
2.分泌片(SP Or SC)
是粘膜上皮细胞合成的60～70kD的多肽链(含糖6%)，在上皮细胞内与J链连接的IgA双体结合，组成SIgA。
介导SIgA的转运(通过粘膜上皮细胞)，并保护其不受蛋白酶的水解。
三、Ig的水解片段
(一)木瓜蛋白酶
水解为：2个Fab片段，为单价，与Ag结合后不能形成凝集反应和沉淀反应。
1个Fc片段，是IgG的CH2和CH3功能区，无Ag结合活性，是Ab分子与补体和细胞结合的部位。
(二)胃蛋白酶
水解为： 1个F(ab’)2片段和pFc’残片。
F(ab’)2仍为二价抗体，与抗原结合可发生凝集和沉淀反应，且避免了Fc段免疫原性可能引起的副作用(如过敏)。
pFc’残片生物学作用完全丧失。
第二节 Ig 的 异 质 性
Ig的异质性的表现：不同抗原表位刺激机体所产生的不同类型的Ig。其识别抗原的特异性不同，其重链类别和轻链类别也有差异
不同抗原表位诱导的同一类型的Ig，其识别抗原的特异性不同
一、Ig的类型
(一)类：按重链(γ、α、μ、δ、ε)分为：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类。
(二)亚类：IgG有IgG1～IgG4， IgA有IgA1、IgA2。
(三)型：按轻链分为κ、λ两型。
(四)亚型：根据轻链C区N端氨基酸排列的差异分为亚型，如：λ链190氨基酸为亮氨酸时，称OZ(+);为精氨酸时，称OZ(-)。
二、外原因素所致的异质性——Ig的多样性
不同表位的抗原可刺激机体产生针对不同表位的特异性抗体。针对同一抗原表位可产生不同类型的抗体。因此，天然的多价抗原可刺激机体产生多种不同特异性的抗体。
故多样性抗原的存在是导致Ig异质性的外源因素，是Ig异质性的物质基础。
三、内源因素所致的异质性—— Ig的血清型
Ig本身也可激发机体产生特异性免疫应答(符合抗原的定义，即Ig也是抗原)。
Ig分子中含有三种不同的抗原表位，呈现出不同的免疫原性，分别为
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(一)同种型：存在于同种抗体分子中的相同抗原表位。系同一种属所有个体Ig所共有的抗原特异性。同种型抗原表位主要存在于Ig的C区，可刺激异种动物产生抗体。
(二)同种异型：同一种属不同个体间Ig分子也相互具有免疫原性，将同一种属不同个体间Ig分子所具有的不同抗原特异性标志称为同种异型。为个体特异标志，也主要存在于Ig C区，可刺激异种动物、同种其他个体产生抗体。
(三)独特型(Id)是每个Ig分子V区(主要为CDR/HVR)氨基酸序列不同所显示的不同免疫原性，称为独特型。
独特型是每个针对不同抗原表位的Ig分子所特有的抗原特异性标志，其表位又称独特位。
每一Fab段V区均有5～6个独特位。它们可刺激异种、同种异体、自体产生相应Ab，即抗独特型Ab(AId)。
独特型抗原表位可刺激异种动物、同种不同个体、自体产生抗体(抗独特型抗体)。
第三节 Ig的功能
一、V区的功能
识别并特异性结合抗原(CDR起决定性作用)。
Ig分子结合抗原表位的个数称为抗原结合价。IgG、IgE、IgD为双价;SIgA为4价;IgM为5价。
Ab V区与Ag特异性结合的生物学作用是：
(1)在体内 ①中和毒素、中和病毒(IgG和IgA);
②阻断病原体入侵(抑制细菌等病原体粘附到宿主细胞);
③(借助Fc段)破坏清除病原体等免疫防御功能。
(2)B细胞膜表面:mIgM、mIgD等是其抗原识别受体(BCR)，起特异性识别抗原分子的作用。
(3)在体外Ab与Ag结合，可引起各种Ag、Ab反应，可用于抗原抗体的检测和功能判断。
另外， Ab Fab段与Ag特异性结合还可以引起Ab分子自身发生构型改变，使Fc段的活性表现出来。
二、C区的功能
(一)激活补体(表现出多种效应功能)
1.IgG1、IgG2、IgG3和IgM与Ag结合后，发生构型改变暴露CH2和CH3的补体结合点，可通过经典途径激活补体。
(IgM、IgG1、IgG3能力强;IgG2较弱)
2.聚合的IgA、IgE、IgG4可通过旁路途径激活补体。
3.IgD不能激活补体
(二)结合Fc段受体
1.调理作用：是指Ab、补体促进吞噬细胞吞噬细菌等Ag的作用。
Ab的调理作用是指IgG(特别是IgG1和 IgG3)、IgA抗体的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的相应Fc受体结合，从而促进吞噬细胞的吞噬Ab结合的Ag的作用。
2.Ab依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC )
指具有杀伤活性的表达Fc受体的NK细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等通过识别Ab的Fc段(结合Fc段)，直接杀伤被Ab结合的靶细胞。NK细胞是介导ADCC的主要细胞。
3.介导 Ⅰ型超敏反应
IgE为亲细胞抗体。其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体( FcεRⅠ)结合后，如与相应Ag结合，即可促进这些细胞合成和释放生物活性物质，引起Ⅰ型超敏反应 。
(三)穿过胎盘和粘膜
1. IgG的Fc段可与胎盘母体一侧滋养层细胞的FcRn(一种特异性IgG输送蛋白)结合，从而转移到滋养层细胞内，并主动进入胎儿血液循环中。这种自然被动免疫对新生儿很重要。IgG是唯一能通过胎盘的Ig。
2. 分泌型IgA可通过呼吸道和消化道的粘膜，是粘膜局部免疫的最主要因素。
(另外，Ab对免疫应答有调节作用。)
第四节 各类Ig的特性与功能
一、IgG
1.出生后3个月开始合成(3～5岁接近成人水平)。占血清Ig总量的75%～80%(最多)。有4个亚类，半寿期约为20～23天(最长)。是再次应答的主要Ab。
2.分布广泛(是血液和胞外液的主要Ab)，有多种重要免疫学效应，是抗感染的“主力军”。
3. IgG1、IgG3、IgG4可穿过胎盘屏障，在新生儿抗感染中起重要作用。
4. IgG1、IgG2、IgG3可通过经典途径激活补体。
5.调理作用
6.ADCC作用
7.IgG1、IgG2、IgG4 可结合SPA，可用于诊断。
8.中和毒素和病毒(IgG也参与某些自身免疫病和Ⅱ，Ⅲ超敏反应)
二、 IgM(占血Ig总量的5%～10%)
1.单体IgM表达在B细胞表面，是BCR 的主要成分。
2.分泌型IgM为分子量最大的Ig(五聚体)，又称巨球蛋白。主要存在于血液中。
3.比IgG更易激活补体(经典途径)。
4.天然血型Ab为IgM，参与输血反应。
5.在个体发育过程中最早合成和分泌的Ab，胚胎晚期即可产生，故脐带血IgM升高可提示宫内感。
6.是初次体液免疫应答过程中最早出现的Ab，是机体抗感染的 “先头部队”。血清中检出IgM提示新近发生感染，用于早期诊断。
7. 只表达mIgM是未成熟B细胞的标志。
三、 IgA
1.分为两型：血清型IgA ：主要为单体，占血清Ig总量10%～15%。
分泌型IgA(,SIgA)：为二聚体，有J链和分泌片，是外分泌液中的主要Ab类别，主要存在于胃肠道、支气管分泌液和初乳(婴儿的自然被动免疫)、唾液、泪液中。(见P42 图4-10)
2. SIgA在粘膜局部抗感染中发挥重要作用(边防军)，既可阻止病原体粘附到细胞表面，又可中和毒素。
新生儿易患呼吸道、胃肠道感染可能与sIgA合成不足有关。
四、IgD
1.血清含量很低(30μg/ml，血清Ig总量的0.2%)。半寿期仅3天(与铰链区长有关)。分为膜型和血清型两种。
2.血清型IgD生物学功能尚不清楚。
3.膜型IgD参与构成BCR，见于成熟B细胞。
未成熟B细胞仅表达mIgM
成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，称为初始B细胞
活化B细胞或记忆B细胞mIgD逐渐消失
五、IgE
1.血清含量最少(5×10-5mg/ml)。
2.为亲细胞Ab，其CH2和CH3结构域可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力FcεRⅠ结合，此后再与抗原结合即可引起Ⅰ型超敏反应。
3.IgE可能与机体抗寄生虫免疫有关。
第五节 人工制备抗体
(一)多克隆抗体(pAb)是用Ag(含有多种epitopes)免疫动物后，从其血清中提取的Ab。为多种Ab的混合物，故名。
获得pAb的主要途径有：动物免疫血清，恢复期病人，免疫接种人群
pAb的优势是：⑴作用全面(中和、调理、补体介导的细胞毒作用等，在体外容易容易出现凝集和沉淀反应。)
⑵来源广泛，容易制备
pAb的缺点是：⑴特异性不高，易发生交叉反应
⑵不易大量制备
(二)单克隆抗体(mAb)是由一个B细胞杂交瘤克隆合成和分泌的抗单一抗原表位的特异性Ab。
1975年Kohler和Milstein采用细胞融合技术使可产生特异性抗体的免疫小鼠脾脏B细胞与长寿的小鼠恶性骨髓瘤细胞融合，筛选出可产生Ab的杂交瘤细胞并克隆化制成。
mAb的Ag结合部位和同种型都相同。因此具有下优点：①结构均一、纯度高;②特异性强;③交叉反应少;④效价高(即Ab浓度高);
⑤制备成本低，可大量生产。在疾病的预防、诊断和治疗上有广泛的用途。
缺点是：①对人具有较强的免疫原性;②体外抗原抗体结合试验不易出现可见反应。
(三)基因工程抗体：是即可保持mAb的均一性、特异性强的优点，又能克服鼠源性的弊端的新型Ab。
基本思路是将部分或全部人源抗体的编码基因，克隆到真核或原核表达系统中，体外表达嵌合抗体或人源化Ab;或培育出剔除自身抗体编码基因，又敲入人Ig基因的小鼠等动物，通过抗原免疫，再用该动物的脾B细胞与人骨髓瘤细胞融合，即可产生完全人mAb。
1.人-鼠嵌合Ab V区是鼠源的，C区是人源的 Ab。
2.人源化Ab
3.双特异性Ab
4.小分子Ab
目前，基因工程抗体已成功应用于临床上，治疗肿瘤及自身免疫性疾病。
例题：
1.Ig分子的基本结构是
A. 由2条不同的重链和2条不同的轻链组成的四肽链结构
B. 由1条重链和1条轻链组成的二肽链结构
C. 由2条相同的重链和2条相同的轻链组成的四肽链结构
D. 由1条重链和2条轻链组成的三肽链结构
E. 由4条相同的肽链组成的四肽链结构
2. 木瓜蛋白酶水解IgG所获片段中，能与抗原特异结合的是
A.Fab段 B.Fc段 C.F(ab)2 段 D.pFc’段
E.以上均不对
3. IgM的重链是
A.α链 B.γ链 C.δ链 D.ε链 E.μ链
参考答案
1.C2.A3.E
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