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1.神经系统毒性反应：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛(口周、上呼吸道、上消化道)，通常遇冷会激发。
急性神经毒性反应
发生率85%―95%
与剂量有关，135mg/m2比85mg/m2更易引发
神经毒性症状的出现与输液速度相关，如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生
迟发性感觉神经毒性反应
剂量累积到780―850mg/m2，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。
类似使用顺铂后出现的神经症状，即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常，随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。
神经毒性发生率比顺铂低，且停药后更易于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示，75%的患者可在治疗终止后3―5个月内恢复至1度以下。与顺铂类似，乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不同的是，乐沙定很少引起耳毒性。
2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻，较5-氟脲嘧啶单药为轻，与5-氟脲嘧啶联合用药后，两药的胃肠道毒副作用没有相加，仅是略有增多而已。
3.造血系统：较弱的血液毒性，主要为中性粒细胞减少，单药中性粒细胞减少的发生率仅为5%，联合化疗发生率则较高，而且在使用5-氟脲嘧啶/四氢叶酸钙方案时特别明显，该方案可有41.7%的患者出现3-4级粒细胞减少，而对照组则只有5.3%.
乐沙定神经毒性的处理
补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭，减轻乐沙定的刺激效应。
一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5-Fu/CF和乐沙定)显示，加用钙、镁的患者有27%出现神经毒性症状，而对照组(未加用钙、镁)达75%，而且前者接受治疗的时间相对更长。
卡马西平是一种钠通道拮抗剂，对多种神经损伤有治疗作用，可试用。