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第十章 抗菌药
第十六节 抗真菌药
考点一：常用抗真菌药按化学结构分类及机制
(1)多烯类，如两性霉素 B、制霉菌素;
(2)唑类，如咪唑类(酮康唑)、三唑类(伊曲康唑)等;
(3)丙烯胺类，如特比萘芬;
(4)棘白菌素类，如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净;
(5)嘧啶类，如氟胞嘧啶;
(6)其他，如灰黄霉素、阿莫罗芬、利拉萘酯、环吡酮胺等。
考点二：侵袭性真菌病的药物治疗原则(2015年B型题，共2分)
(1)侵袭性念珠菌病：近期未用过唑类抗真菌药且临床情况稳定的念珠菌(光滑和克柔念珠菌除外)感染，首选氟康唑。
(2)曲霉菌病：曲霉菌治疗：伏立康唑为首选，也可考虑两性霉素 B(若考虑药物存在毒副作用或肾损害时可选择脂质体两性霉素 B)治疗。
(3)隐球菌病：隐球菌病是新生隐球菌所致的感染性疾病。隐球菌性脑膜炎是最常见的真菌性脑膜炎，可危及生命。隐球菌性脑膜炎的治疗可选择静脉应用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周后，再口服氟康唑8周，或直至培养转阴性。
(4)组织胞浆菌病：伊曲康唑可用于治疗免疫健全者的隐性非脑膜感染，包括慢性肺组织胞浆菌病;酮康唑是免疫健全者的另一可选药物。对爆发性或严重感染，首选静脉输注两性霉素B。
考点三：各类抗真菌药物的特点(2015年B型题，2016年A型题，共5分)
1.多烯类——两性霉素B、制霉菌素
多烯类药可与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，从而改变细胞膜的通透性而致真菌死亡。
两性霉B具有广谱抗真菌活性和强大的杀真菌作用，对绝大部分真菌具有活性。静脉滴注用于真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染等，鞘内注射用于真菌性脑膜炎，口服可用于肠道真菌感染。两性霉素B的肾毒性较大，经改造，开发出了脂质体两性霉素B。
制霉菌素对念珠菌属的抗菌活性强，临床用于念珠菌属引起的消化道、口腔、阴道、皮肤等感染;也可作为术前预防真菌感染的用药。
2.唑类——XX康唑
唑类抗真菌药主要通过抑制真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成，使细胞膜屏障作用障碍而发挥抗真菌作用。
咪唑类包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、联苯苄唑、舍他康唑、异康唑、卢力康唑等，目前均主要作为局部用药。酮康唑为广谱抗真菌药，对多种表浅部和深部真菌均显示活性;对肝药酶影响较大，故不良反应和药物相互作用较多。
三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。临床可用于多种表浅部和深部真菌感染，如皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等，以及白色念珠菌等引起的全身感染。
3.丙烯胺类——特比萘芬、布替萘芬、萘替芬
丙烯胺类抗真菌药的作用机制为抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧酶，引起麦角固醇合成受阻，导致真菌细胞膜的屏障功能受损而产生抗真菌活性。本类的代表药为特比萘芬，其对皮肤癣菌具杀菌效应;临床作为皮肤癣菌病的首选。
4.棘白菌素类——卡泊芬净、米卡芬净
作用机制为造成真菌细胞壁中β-葡聚糖含量减少，引起细胞壁结构破坏，最终导致菌体破裂、死亡。本类药物抗菌谱较广，抗菌活性较强，对多种医学上重要的念珠菌有杀菌效应，对曲霉则为抑菌活性;和其他抗真菌药物之间无交叉耐药，因此对唑类药耐药的真菌仍有效;耐受性好，不良反应少，药物相互作用少。卡氏肺孢子菌包囊的细胞壁中含有β-1，3-D-葡聚糖合成酶，因此本类药物对卡氏肺孢子菌包囊有效，但对滋养体无作用。哺乳动物细胞中不存在 β-1，3-D-葡聚糖，故药物对宿主细胞无影响。
5.氟胞嘧啶
氟胞嘧啶可取代RNA中的尿嘧啶，干扰蛋白质的合成，同时可以阻断胸腺嘧啶合成酶，从而抑制DNA合成。氟胞嘧啶对念珠菌属、隐球菌属和部分暗色真菌等有抗菌作用，因其极易产生耐药性，极少单独用药，主要与两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑等联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病。
6.灰黄霉素抗生素类
灰黄霉素抗生素类抗真菌药有灰黄霉素、克念菌素、曲古霉素等。 对各种皮肤癣菌具有抑制作用，口服用于抗表浅部真菌感染，对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素还有类似秋水仙碱和长春花碱类的作用，因而有抗炎效果。
考点四：抗真菌药的典型不良反应
1.多烯类抗真菌药：十分常见高热(超过39℃)、寒战;常见头痛、疲乏、嗜睡、惊厥、全身酸痛;肝功能损害、肾功能损害。药液外渗可引起血栓性静脉炎。
2.咪唑类：①常见发热、寒战、畏寒、抑郁。②肝毒性。③静脉注射速度过快可致心律不齐。
3.三唑类：①十分常见肝毒性(AST及ALT升高)。②常见视觉障碍、视觉光刺激感、视物模糊。
4.棘白霉素类：常见发热、皮疹、皮肤潮红、瘙痒、水肿、静脉炎、支气管痉挛、腹胀、腹泻、脱水等。
5.氟胞嘧啶：骨髓造血功能抑制、再生障碍性贫血、碱性磷酸酶升高、血清胆红素升高、接触性皮炎;偶见肝毒性。
6.灰黄霉素抗生素类：十分常见头痛、肝毒性、胆汁郁积性黄疸、剥脱性皮炎、红斑性狼疮样综合征、光敏反应、皮肤潮红、瘙痒或色素沉着。
考点五：抗真菌药的主要药品
两性霉素 B
【适应证】用于敏感真菌所致的深部真菌感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。
【注意事项】其含脂复合制剂适用于不能耐受注射用两性霉素B引起的肾毒性或出现严重毒性反应的患者。
氟康唑
【适应证】(1)念珠菌病：口咽部和食管念珠菌感染;播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外阴阴道炎。骨髓移植患者接受细胞毒类药或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。(2)隐球菌病：治疗脑膜炎以外的新型隐球菌病或治疗隐球菌脑膜炎时，作为两性霉素B联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗药物。(3)球孢子菌病。(4)接受化疗、放疗和免疫抑制治疗患者的预防治疗。(5)可替代伊曲康唑用于芽生菌病和组织胞浆菌病的治疗。
特比奈芬
【适应证】用于：(1)毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发癣菌、紫色毛癣菌和疣状毛癣菌等)、狗小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。(2)各种癣病(体癣、股癣、手足癣和头 癣等)以及念珠菌(白色念珠菌等)引起的皮肤酵母菌感染。(3)皮霉菌引起的甲癣(甲真菌感染)。
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