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第十章 抗菌药
第十五节 抗结核分枝杆菌药
考点一：抗结核病药物的分类
根据疗效、毒副作用和患者耐受情况，把抗结核病药物分为第一线和第二线两大类。
第一线抗结核药：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素;
第二线抗结核药：新一代氟喹诺酮类药物(如莫西沙星、左氧氟沙星)、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素等。
考点二：抗结核分枝杆菌药的作用特点(2016年B型题，2017年B型题，共2分)
1.链霉素：跨膜能力差，不易透过细胞膜，主要对细胞外结核分枝杆菌有效;本品不易透过血-脑屏障，故对结核性脑膜炎效果较差;不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内;不易透过血-脑屏障，对结核性脑膜炎效果较差;易产生耐药性，不良反应多。
2.异烟肼：选择性作用于结核分枝杆菌，对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用，因其穿透性强，故对细胞内外的结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。
机制：抑制分枝菌酸的合成，从而使细菌细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。异烟肼选择性抗结核分枝杆菌而对其他微生物几乎无作用。
异烟肼为目前治疗各种类型结核病的首选药，常与其他抗结核药合用，单用适用于结核病的预防。
3.利福平：为利福霉素的人工半合成衍生物，其抗菌谱较广，对结核杆菌和麻风杆菌作用强;繁殖期和静止期均有效，低浓度抑菌，高浓度杀菌;穿透力强，对细胞内、外结核杆菌均有作用。对多种革兰阳性球菌，特别是耐药金黄色葡萄球菌具有强大抗菌作用。
机制：特异性抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍其mRNA 的合成，而对人细胞的此酶则无影响。
4.吡嗪酰胺：抗菌作用在酸性环境中较强。
机制：能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。
单用产生耐药性。常采用低剂量、短疗程与其它药联合。
5.乙胺丁醇：仅对生长繁殖期结核杆菌有效，对静止期细菌几乎无影响，对其他微生物几乎无作用。
机制：与二价离子Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。
6.对氨基水杨酸钠：抗菌谱极窄，仅对细胞外结核菌有抑制作用。
考点三：抗结核分枝杆菌药的典型不良反应(2017年A型题，共1分)
1.异烟肼：主要为肝脏毒性(轻度一过性肝损害如AST及ALT升高、黄疸等)及周围神经炎(多见于慢乙酰化者，且与剂量有明显关系)，加用维生素B6虽可减少毒性反应，但也可影响疗效。其他毒性反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道。
2.利福平：(1)在疗程最初数周内，少数患者可出现肝脏转氨酶AST及ALT升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的AST及ALT一过性升高。老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。(2)大剂量间歇疗法后偶可出现“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。
3.吡嗪酰胺：常见关节痛(由于高尿酸血症引起，常轻度，有自限性);发生率较少的有发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性)、畏寒。
4.乙胺丁醇：常见视物模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小，视力变化可为单侧或双侧。球后神经炎少见畏寒、关节痛(趾、踝、膝关节)、关节表面皮肤发热发紧感(急性痛风、高尿酸血症)。罕见皮疹、发热等过敏反应，以及麻木，针刺感、烧灼痛或手足软弱无力(周围神经炎)。
考点四：抗结核病药物的禁忌症与药物相互作用
(一)禁忌证
1.异烟肼：妊娠期。
2.利福平：肝功能严重不全、胆道阻塞者和妊娠初始3个月内妇女禁用。
3.乙胺丁醇：视神经炎者、酒精中毒者、年龄≤13岁者;妊娠及哺乳期。
4.吡嗪酰胺：儿童。
(二)药物相互作用
1.异烟肼：①利福平与异烟肼合用时可增加肝毒性;②异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟肼时维生素B6的需要量增加。
2.利福平
(1)对氨基水杨酸盐可影响本品的吸收，导致其血浆药物浓度减低;如必须联合应用时，两者服用间隔至少6h。
(2)促进雌激素的代谢，降低口服避孕药的作用，改用其他避孕方法。
3.吡嗪酰胺：与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸浓度而降低上述药物对痛风的疗效。
4.对氨基水杨酸钠：可增强抗凝血药的作用。
考点五：结核病治疗的原则
结核治疗的原则是“早期、联合、规律、全程、适量”。
1.早期：及早用药。
2.适量：最大疗效、最小毒副作用，根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量。
3.提倡联合用药：至少应同时使用3种药物。
4.规律：每日1次或每周2～3次间歇用药，不可随意更改或停药。
5.全程：短程化疗通常为6～9个月。彻底治疗，避免病程迁延，诱发耐药性。
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