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第11章 常用药物的结构特征与作用
第六节 内分泌系统疾病用药
考点一：甾体激素类(2015年B型题，2016年X型题，共2分)
甾体激素类药物的基本母核主要有孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。
1.肾上腺糖皮质激素
(1)基本结构
肾上腺糖皮质激素是含有△4-3，20-二酮和11，17α，21-三羟基孕甾烷。若结构中不同时具有17-α羟基和11-氧(羟基或氧代)的为盐皮质激素。
(2)代表药
肾上腺糖皮质激素代表药物有可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、曲安奈德、地塞米松、倍他米松等。天然存在的糖皮质激素是可的松和氢化可的松。
(3)构效关系
①21位羟基经酯化得到前药，提高了药效并延长作用时间，如醋酸氢化可的松;
②1位增加双键，6ɑ-和9ɑ-位引入F，16位引入羟基或甲基，抗炎活性增大;
③单纯在9ɑ-引入F，抗炎活性↑和钠潴留↑，若同时C-16，C-17α羟基成缩酮可抵消9位F的钠潴留作用，如曲安奈德;
④16位引入阻碍17位的氧化代谢的甲基，抗炎活性↑，钠潴留作用↓，如地塞米松和倍他米松(强效皮质激素)。
泼尼松+氢化泼尼松(1-双键)、地塞米松(1-双键、9-F、16-甲基)、曲安奈德(1-双键、9-F、16,17-缩酮)。
2.雌激素
(1)基本结构
雌激素属雌甾烷类，A环为芳香环，无19-甲基，3位带有酚羟基，17位有羟基或羰基。
雌二醇有极强的生物活性。雌二醇结构改造的目的：延长作用时间和口服有效。
(2)代表药
雌激素代表药物主要有雌二醇、炔雌醇、尼尔雌醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇。
①苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羟基酯化，得到的作用时间长的酯类前药。
②炔雌醇：雌二醇的17α位引入乙炔基，空间位阻增大，提高D环的代谢稳定性，口服有效。
③尼尔雌醇：炔雌三醇的3位羟基醚化，可口服的长效雌激素。
3.孕激素
孕激素在化学结构上属于孕甾烷类，其结构为△4-3，20-二酮孕甾烷。天然孕激素主要是黄体酮。
(1)黄体酮
【结构】天然孕激素，△4-3，20-二酮孕甾烷。
【代谢】口服后被肝脏迅速代谢失活，只能肌内注射油剂或使用栓剂。
(2)醋酸甲羟孕酮
【结构】黄体酮结构改造的衍生物，引入6α-甲基，17α-乙酰氧基，可口服。
(3)醋酸甲地孕酮
【结构】黄体酮结构改造的衍生物，引入6位双键、6α-甲基，17α-乙酰氧基，可口服。
(4)炔诺酮
【结构】对睾酮进行结构改造，引入17α-乙炔基，19位去甲基。
【作用】可口服的孕激素，抑制排卵作用强于黄体酮。
(5)炔诺孕酮
【结构】炔诺酮18位延长一个甲基所得。
【作用】活性比炔诺酮增强十多倍，右旋体无效，左旋体才具有活性，称左炔诺孕酮。炔诺酮和左炔诺孕酮通常和雌激素一起制备成复方，用做避孕药。
4.雄性激素及蛋白同化激素
雄激素的化学结构为雄甾烷类，3 位和 17 位带有羟基或羰基。天然雄激素有睾酮和雄烯二酮，其中睾酮作用最强,口服无效。
雄性激素代表药物有丙酸睾酮、甲睾酮;蛋白同化激素代表药物有苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇。
(1)丙酸睾酮
【结构】将睾酮的17-OH进行丙酸酯化制成的前药，用其油剂。
【作用】脂溶性增加，代谢速度减慢;肌内注射后在体内缓慢吸收，逐渐水解释放出原药睾酮，是睾酮的长效衍生物。
(2)甲睾酮
【结构】睾酮17α位引入甲基，17位的代谢位阻增大，可口服。
(3)苯丙酸诺龙
【结构】蛋白同化激素，去除睾酮的19位甲基所得。
【作用】显著降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。
(4)羟甲烯龙
【结构】睾酮A环进行结构修饰，引入2位羟甲烯基，并且辅以引入17α位甲基。
【作用】强效的口服蛋白同化激素，其蛋白同化作用为甲睾酮的4倍，雄激素活性仅为后者的五分之二。
(5)司坦唑醇
【结构】在睾酮的A环并上咪唑环，17α位引入甲基。
【作用】其蛋白同化作用为甲睾酮的30倍，雄激素活性仅为后者的四分之一。
考点二：降血糖药(2015年B型题，2016年A型题，共3分)
口服降糖药根据作用机制分四类：
(1)胰岛素分泌促进剂:
磺酰脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲;
非磺酰脲类：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈
(2)胰岛素增敏剂
双胍类：盐酸二甲双胍
噻唑烷二酮类：盐酸吡格列酮
(3)α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖
(4)醛糖还原酶抑制剂。
1.胰岛素分泌促进剂
(1)磺酰脲类胰岛素分泌促进剂(格列——)
【共性】具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环上及脲基末端带有不同的取代基。
甲苯磺丁脲为最早的磺酰脲类胰岛素分泌促进剂。
(1)格列齐特
【结构】甲苯磺丁脲分子中脲上丁基以八氢环戊烷并[c]吡咯取代。
【作用】降血糖活性增加。
(2)格列本脲
【结构】甲苯磺丁脲分子中对位甲基以芳酰胺烷基取代，脲基末端带有环己烷脂环。
【作用】吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，作用强且长效，毒性低，有显著降血糖活性。
(3)格列吡嗪
【结构】甲苯磺丁脲分子中对位连有含吡嗪结构的侧链，脲基末端带有环己烷脂环。
(4)格列喹酮
【结构】甲苯磺丁脲分子中对位连有含氮杂环。
(5)格列美脲
【结构】脲上取代基为甲基环己基。
【作用】甲基处在环己烷的平伏键上，阻碍了像格列喹酮等其他药物分子环己烷上的羟基化反应，具有高效、长效降血糖作用。
(2)非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂
【共性】氨基羧酸结构，速效短效，“餐时血糖调节剂”。
1)瑞格列奈
【结构】氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，含有1个手性碳原子，活性有立体选择性，S(+)-构型的活性是R(-)-构型的100倍，临床使用其S(+)-异构体。其优势构象与格列本脲及格列美脲相似，这种优势构象是产生药效的基础。
2)那格列奈
【结构】D-苯丙氨酸衍生物，是手性药物，其R(-)体活性高出S(+)体100倍。
【作用】其基本结构为氨基酸，毒性很低，降糖作用良好。
2.胰岛素增敏剂
(1)双胍类
二甲双胍
【代谢】具强碱性，吸收快，半衰期短(1.5-2.8h)，在肝脏代谢少，不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用。
(2)噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂
该类药物均具噻唑烷二酮结构，主要有罗格列酮和吡格列酮。可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生;增强外周组织对葡萄糖的摄取;起作用的靶点为细胞核的过氧化酶-增殖体活化受体。
3.α-葡萄糖苷酶抑制剂
均为单糖或多糖类似物，主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解产生葡萄糖的速度，并延缓葡萄糖的吸收。此类药物对1、2型糖尿病均适用。
考点三：调节骨代谢与形成药物(2017年A型题，共1分)
1.双膦酸盐类
(1)依替膦酸二钠
【作用】具双向作用，小剂量(每日5mg/kg)时抑制骨吸收，大剂量(每日20mg/kg)时抑制骨矿化和骨形成。临床用于防治各种骨质疏松症，也用于严重高钙血症、特别是恶性肿瘤相关高钙血症的辅助治疗。大剂量用于预防和治疗异位骨化，可能出现骨软化症和骨折。
(2)阿仑膦酸钠
【作用】氨基双膦酸盐，其抗骨吸收作用较依替磷酸钠强100倍，且无骨矿化抑制作用。可单独或与维生素D合用治疗骨质疏松症。消化道症状是口服本品最常见的不良反应。
【注意事项】为避免药物刺激上消化道，患者应在清晨、空腹时服药(早餐前至少30min)，用足量水(至少200m1)整片吞服，然后身体保持立位(站立或端坐)30~60min。服药前后30min内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。
2.促进钙吸收药物
维生素D3可促进小肠黏膜、肾小管对钙、磷的吸收，促进骨代谢，维持血钙、血磷的平衡。维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先在肝脏转化为骨化二醇，然后再经肾脏代谢为骨化三醇，才具有活性。
老年人肾中lα-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，骨化二醇和骨化三醇现已开发为药物使用，分别为阿法骨化醇和骨化三醇。阿法骨化醇稳定性较好，可在体内进一步转化为骨化三醇。
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