2018执业药师《西药一》重要考点总结：第五章第三节

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第5章 药物递送系统(DDS)与临床应用

第三节 靶向制剂

考点一：靶向制剂的特点

可提高药物在作用部位的治疗浓度、使药物具有专一药理活性、增加药物对靶组织的指向性和滞留性、降低药物对正常细胞的毒性、减少剂量、提高药物制剂的生物利用度等，从而可提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。

靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。

考点二：靶向制剂的分类(2016年B型题，2017年B型题，共4分)

1.按靶向原动力

靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。

(1)被动靶向制剂亦称自然靶向：靶向载体药物微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，这种自然吞噬的倾向使药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。常见的被动靶向制剂有脂质体、微乳、微囊、微球、纳米粒等。

被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于其粒径的大小。

粒径在2.5～10μm时，大部分积集于巨噬细胞;

小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取;

200～400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除;

小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓;

大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

除粒径外，微粒的表面性质如荷电性、疏水性和表面张力等对分布亦起到重要作用。如表面带负电荷的微粒易被肝摄取，表面带正电荷的微粒易被肺摄取。

(2)主动靶向制剂：是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。亦可将药物修饰成前体药物，即能在病变部位被激活的药理惰性物，在特定靶区发挥作用。

①修饰的药物载体：修饰性脂质体(长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体)、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球(聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球)等。

②前体药物：常见的有抗癌的前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物等。

(3)物理化学靶向制剂：是用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

包括：①磁性靶向制剂;②热敏靶向制剂;③pH敏感靶向制剂;④栓塞性制剂。

2.按靶向机理

靶向制剂可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂等。

3.按制剂类型

靶向制剂可分为乳剂、脂质体、微球、微囊、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒等。

4.按靶向部位

靶向制剂可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、骨髓靶向制剂、淋巴靶向制剂、结肠靶向制剂(酶控制型、pH敏感型、时滞型和压力依赖型)等。

考点三：靶向性评价

药物制剂的靶向性可由相对摄取率re 、靶向效率te 、峰浓度比Ce等参数来衡量。

考点四：脂质体(2015年A型题、B型题，2016年C型题，共6分)

1.脂质体的分类

(1)按结构分类：单室脂质体、多室脂质体、大多孔脂质体等。

(2)按性能分类：

①常规脂质体：由磷脂和胆固醇组成，含有脂质双层包围水相的内囊泡结构。

②特殊性能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、多糖被复脂质体、免疫脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。

(3)按荷电性分类：中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。

2.新型靶向脂质体

(1)前体脂质体：将脂质吸附在极细的水溶性载体如氯化钠、山梨醇等聚合糖类(增加脂质分散面积)制成前体脂质体，遇水时脂质溶胀，载体溶解形成多层脂质体。

(2)长循环脂质体：PEG修饰可增加脂质体的柔顺性和亲水性，从而降低与单核巨噬细胞的亲和力，延长循环时间。

(3)免疫脂质体：脂质体表面联接抗体，对靶细胞进行识别，提高脂质体的靶向性。

(4)热敏脂质体：利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成热敏脂质体。

(5)pH敏感性脂质体：由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞的pH值低，选用对pH敏感的类脂材料为膜材制备成载药脂质体。

3.膜脂质体的膜材料

脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成。磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂等，均可用作脂质体双分子层基本材料。胆固醇具有调节膜流动性的作用，是脂质体的“流动性缓冲剂”。

4.脂质体的特点

①靶向性和淋巴定向性;②缓释和长效性;③细胞亲和性和组织相容性;④降低药物的毒性;⑤提高药物的稳定性。

5.脂质体的质量要求

(1)形态、粒径及其分布

形态应为封闭的多层囊状物，注射给药脂质体的粒径应小于200nm，且分布均匀，呈正态性，跨距宜小。

(2)包封率

包封率 = [脂质体中的药量/(介质中的药量+脂质体中的药量)]×100%,不得低于80%。

(3)载药量

载药量 = [脂质体中药物量/(脂质体中的药量+载体总量)]×100%

载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体。

(4)脂质体的稳定性

1)物理稳定性：主要用渗漏率表示，即在贮存期间脂质体的包封率变化情况。

渗漏率 =(贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100%

2)化学稳定性：①磷脂氧化指数：氧化指数= A233nm/A215nm;一般规定磷脂氧化指数应小于0.2。②磷脂量的测定：基于每个磷脂分子中仅含1个磷元素，采用化学法将样品中磷脂转变为无机磷后测定磷摩尔量(或重量)，即可推算出磷脂量。③防止氧化的措施：充入氮气，添加抗氧剂，采用氢化饱和磷脂。

考点五：微球(2017年A型题，共1分)

1.微球的分类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球、生物靶向性微球。

2.微球的作用特点：缓释性、靶向性、降低毒副作用。

3.微球的质量要求：粒子大小与粒径分布、载药量、有机溶剂残留检查、体外释放度。

4.微球的载体材料

(1)天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖等。

(2)合成聚合物：如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚己内酯、聚羟丁酸等。

5.微球的用途：①抗肿瘤药物载体;②多肽载体;③疫苗载体;④局部麻醉药实现长效缓释。

考点六：药物微囊化的特点

①提高药物的稳定性;②掩盖药物的不良臭味;③防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性;④控制药物的释放;⑤使液态药物固态化;⑥减少药物的配伍变化;⑦使药物浓集于靶区。

考点七：药物微囊化的材料

1.囊心物

微囊的囊心物除主药外可以加入附加剂。囊心物可以是固体，也可以是液体。

2.囊材：常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料三大类。

(1)天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖。

(2)半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素、

甲基纤维素、羟丙甲纤维素。

(3)合成高分子囊材：有非生物降解和生物降解两类。

①非生物降解且不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等。

②非生物降解但可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。

③生物降解的合成高分子：应用最广的是聚酯类，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料。

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