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第二章 药物的化学结构与药效的关系
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（一）药物的化学结构与药效的关系 |
1.药物理化性质 |
药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响 |
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2.药物的电子云密度分布与立体结构 |
电子云密度和立体结构对药效的影响 |
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3.键合特性 |
药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响 |
药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。
影响药物产生药效的主要因素有两个方面：
1.药物到达作用部位的浓度
药物服用〉进入血液循环〉组织分布
2.药物与受体的作用
药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。
药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少;另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。而大多数药物属于结构特异性药物。结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。(钥匙和孔)
第一节 药物理化性质和药效的关系
(药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，)
在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响
在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性(又称为亲水性)。而药物在通过各种生物膜(包括细胞膜)时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性(称为亲脂性)。由此可以看出药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。
在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用在正辛醇中药物的浓度来代替。Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度;CW表示药物在水中的浓度。P值越大，则药物的脂溶性越高，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数lgP来表示。
药物分子结构的改变对药物脂水分配系数的影响比较大。影响药物的水溶性因素比较多，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的脂环等非极性结构时，则导致药物的脂溶性增大。
各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸人性的全身麻醉药属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP在2左右。
二、药物的解离度对药效的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式(离子型，脂不溶)或非解离的形式(分子型，脂溶)同时存在于体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。
酸性药物解离：HA+H20←→A- + H30+
碱性药物解离：B+H20←→BH+ + OH-
药物的解离常数(pKa，药物解离50%时溶液的pH值)
由于体内不同部位，pH的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数和体液介质的pH有关，可通过下式进行计算：
酸性药物：
对酸性药物，环境pH越小(酸性越强)，则未解离药物浓度就越大
碱性药物：
对碱性药物，环境pH越大(碱性越强)，则未解离药物浓度就越大
根据药物的解离常数(pKa)可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收;而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。
三、药物结构的官能团对药物理化性质及药效的影响
药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
1.烃基
药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。
2.卤素
卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。
3.羟基和巯基
引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。
4.醚和硫醚
醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。
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5.磺酸、羧酸、酯
磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。
6.酰胺
在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。
7.胺类
第二节 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系
电子云密度和立体结构对药效的影响
一、药物的电子云密度和药效的关系
量子力学理论〉分子〉原子〉原子核，电子。
电子云是电子在核外空间出现概率密度分布的一种形象描述。原于核位于中心。
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷;有些区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
二、药物的立体结构和药效的关系
在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药效产生重要的影响，来自药物立体结构对药效的影响主要有：药物结构中官能团间的距离，药物结构中取代基的空间排列，以及药物的手性中心。(举例，钥匙)
(一)药物分子的手性和手性药物
当药物分子结构中引入手性中心(如果分子中的手性是由于原子和原子团围绕某一点的非对称排列而产生的，这个点就是手性中心)后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。但是值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。近年来，人们将含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。
手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：
1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度
2.对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同
3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性
4.对映异构体之间产生相反的活性
5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性
(二)药物的几何异构与官能团空间距离
几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体中两个羟基的排列距离比较短，而不具有雌激素活性。
(三)药物的构象与生物活性
构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而产生分子形状的变化。药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。
第三节 键合特性和药效的关系
药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响
药物与生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键二大类。
1.共价键键合类型 是一种不可逆的结合形式，与发生的有机合成反应相类似。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上.例如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。
2.非共价键的键合类型 是可逆的结合形式，其键合的形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。
(1)氢键 氢键是有机化学中最常见的一种非共价作用形式，也是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。氢键的生成是由于药物分子中含有孤对电子的O、N、S等原子和与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键。
药物与生物大分子通过氢键相结合的例子在药物的作用中比比皆是，如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结构位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。
另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，一方面可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。另一方面也会影响药物的生物活性，如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗;而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成这种分子内氢键，对细菌生长具有抑制作用。
(2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用 在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如N、O、S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极、偶极-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
(3)电荷转移复合物 电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间。这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用。
(4)疏水性相互作用药物结构中非极性链部分和生物大分子中非极性链部分相互作用
(5)范德华引力 范德华引力来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷允布，暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种。范德华引力随着分子间的距离缩短而加强。
上述不同的键合方式是药物和生物大分子相互作用的主要形式。通过这些键合作用，有时是弱性的非共价键合作用，降低了药物与生物大分子复合物的能量，增加了复合物的稳定性，发挥药物的药理活性作用。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式。
例题：
1、异戊巴比妥可与吡啶和硫酸酮溶液作用，生成
A. 绿色络合物 b. 紫色络合物
C. 白色胶状沉淀 d. 氨气
E. 红色溶液
2、异戊巴比妥不具有下列哪些性质
A. 弱酸性 b. 溶于乙醚、乙醇
C. 水解后仍有活性 d. 钠盐溶液易水解
E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银盐沉淀
3、盐酸吗啡加热的重排产物主要是
A. 双吗啡 b. 可待因
C. 苯吗喃 d. 阿扑吗啡
E. N-氧化吗啡
参考答案
1) B 2) C 3) D
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