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第十三章 杂环类药物的分析
掌握异烟肼、尼可刹米的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 掌握盐酸氯丙嗪、奋乃静的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 掌握地西泮、氯氮卓及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。
本章讨论化学合成的杂环类药物，选择应用比较广泛的三类杂环药物中的几个典型药物予以重点介绍：即吡啶类中的尼可刹米、异烟肼;吩噻嗪类中的氯丙嗪、奋乃静;苯骈二氮杂卓类中的地西泮和氯氮卓。
第一节 异烟肼的分析
一、结构与性质
本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发生缩合反应。
二、鉴别试验
1.制备衍生物测定熔点
酰肼基与芳醛缩合形成腙，析出结晶，可测定其熔点。最常用的芳醛为香草醛。
2.银镜反应 取异烟肼约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。
3.红外光谱
三、异烟肼中游离肼的检查
异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中游离肼的检查均采用薄层色谱法。
检查方法 取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg(相当于游离肼50μg)的溶液，作为对照溶液。吸取供试液10μl 与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。
异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21。游离肼斑点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。本法检出肼的灵敏度为0.1μg，检出限量约为0.02%。
四、含量测定：异烟肼具有还原性，可用氧化还原滴定法测定含量。中国药典采用溴酸钾法，用甲基橙指示剂指示终点;同时采用本法测定异烟肼片和注射剂的含量。
测定方法 取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀;精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在18～25℃)至粉红色消失。
还可采用碘量法、溴量法、非水滴定法测定含量。
第二节 尼可刹米的分析
吡啶环上的氮原子具有碱性，吡啶环β位上被酰氨基取代，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺。
一、鉴别
1.戊烯二醛反应 当溴化氰与吡啶环作用，使环上氮原子由3价转变成5价，吡啶环水解，形成戊烯二醛后再与芳香第一胺缩合形成戊烯二醛的有色喜夫氏碱类。
本反应适用于吡啶环α、α’位未取代，以及β或γ位为烷基或羧基的衍生物。异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国药典只用于尼可刹米的鉴别。
2.水解反应
尼可刹米+氢氧化钠试液→加热→二乙胺臭味，红色石蕊试纸变蓝
3.沉淀反应
本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类形成沉淀。如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。
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二、有关物质检查：有关物质主要是合成中的副产物乙基烟酰胺。药典采用薄层色谱，高低浓度对比法。
三、含量测定
1.非水溶液滴定法
吡啶环具有碱性，采用非水滴定法测定原料药含量
2.紫外分光光度法
测定尼可刹米注射剂。注射剂溶剂对非水溶液滴定法有干扰，所以采用本法。
使用0.5%硫酸溶解样品，使药物呈解离状态，易溶于水。以吸收系数法计算含量。
A为测定吸收度，292为百分吸收系数，D为稀释倍数。
第三节 盐酸氯丙嗪和奋乃静的分析
一、基本结构与化学性质
吩噻嗪类药物分子结构中具有共同的硫氮杂蒽母核，10位上的取代基，为具有2-3个碳链的二甲或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪的衍生物等。
1.具有紫外和红外吸收光谱特征 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生。一般具有三个峰值，即在204nm～209nm(205nm附近)、250nm～265nm(254nm附近)和300nm～325nm(300nm附近)。最强峰多在250nm～265nm(ε为2.5×104～3×104)。
2.易氧化呈色 吩噻嗪类药物遇不同氧化剂例如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成自由基型产物和非离子型产物(砜、亚砜、3-羟基吩噻嗪)等不同产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。
二、鉴别试验
(一) 盐酸氯丙嗪的鉴别
1.氧化反应：吩噻嗪环可被不同氧化剂如硫酸、硝酸氧化而呈色。如加硝酸5滴显红色，渐变为黄色。
2.紫外吸收光谱 ：利用本类药物紫外吸收光谱中的λmax、λmin进行鉴别;以及同时利用最大吸收的吸收度或百分吸收系数进行鉴别。
氯丙嗪在254nm和306nm有最大吸收，在254nm吸收度约为0.46。
3.Cl-反应
沉淀反应 与硝酸银生成白色沉淀，可溶于氨试液
氧化反应 与二氧化锰硫酸反应产生氯气，使湿润淀粉碘化钾试纸变蓝。
4.红外光谱
(二)奋乃静的鉴别 1.氧化反应 被过氧化氢氧化呈深红色 2紫外吸收光谱：奋乃静在258nm8有最大吸收，吸收度约为0.65。
3.红外光谱法
三、有关物质检查
(一)溶液澄清度和颜色：澄清度 控制游离氯丙嗪。 颜色 控制氧化产物的量
(二)有关物质
控制合成的原料氯吩噻嗪和间氯苯胺等。采用薄层色谱法高低浓度对比法检查。
取本品，加甲醇制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取适量，加甲醇制成每1ml中含0.1mg和0.05mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以环己烷-丙酮-二乙胺(8:1:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯下检视，供试品溶液杂质斑点与对照溶液的主斑点比较不得更深(1.0%)。
四、含量测定
(一)盐酸氯丙嗪
1.原料药 非水溶液滴定法
侧链脂氨基具有碱性。由于为盐酸盐，滴定前加入一定量的醋酸汞试液，使生成难离解的氯化汞，在进行滴定
2.片剂 紫外分光光度法
在波长254nm测定吸收度，按吸收系数法测定标示量百分含量。
3.注射剂 紫外分光光度法
为防止抗氧剂维生素C干扰，在306nm波长处测定。
(二)奋乃静的含量测定
1.原料药 非水滴定法
2.片剂 紫外分光光度法，对照品比较法计算含量
3.注射剂 萃取后非水滴定法
由于溶剂水对测定有干扰，所以加氢氧化钠试液碱化后，用氯仿提取药物，挥干氯仿，照原料药方法测定。
第四节 地西泮和氯氮卓的分析
苯骈二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和七元环并合而成的有机化合物，本类药物结构中，二氮杂卓七元环上氮原子具有强的碱性，结构中的环在强酸性溶液中可水解，形 成相应的二苯甲酮衍生物，其水解产物所呈现的某些特性也可供鉴别或含量测定之用。
一、鉴别
(一) 地西泮
1.硫酸-荧光反应 苯骈二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光(365nm)下，呈现不同颜色的荧光。地西泮为黄绿色。
2.氯元素反应 本药物为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%氢氧化钠溶液吸收，加硝酸酸化，显氯化物反应。
3. 紫外和红外吸收光谱
(二) 氯氮卓
1.水解后重氮化-偶合反应 氯氮卓的盐酸溶液，缓缓加热煮沸，水解生成二苯甲酮衍生物，具有芳伯氨基。加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红沉淀。
2.沉淀反应 加碘化铋钾产生橙色沉淀。
3.紫外光谱
二、有关物质检查
地西泮在生产工艺过程或贮藏期间出现分解，产生2-甲氨基-5-氯二苯酮杂质。
药典采用高低浓度对比法检查地西泮原料药和片剂中有关物质。
地西泮注射剂采用HPLC法测定含量，所以在含量测定条件下，采用主成分自身对照法检查分解产物。
三、含量测定
(一) 非水溶液滴定法 ：本法基于该类药物结构中，二氮杂卓七元杂环上氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法测定其含量。由于该类药物的碱性强弱和存在状态不同，测定时所采用的溶剂、指示剂及指示终点的方法也不尽相同。
(二) 紫外分光光度法 ：药物的片剂或片剂均匀度与溶出度的测定均采用此法。
(三) 高效液相色谱法
我国药典：地西泮注射液。地西泮注射液曾用萃取后分光光度法测定含量，因苯甲酸、苯甲酸钠等附加剂有干扰，故新版药典改用HPLC法。此法操作简便、可消除干扰。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-水(70：30)为流动相;检测波长为254nm。理论板数按地西泮峰计算应不低于1500，地西泮峰和内标物质峰的分离度应大于1.5。
本法为反相HPLC法，以萘为内标，用内标法加校正因子测定含量。
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