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第二十七章 抗菌药物的耐药性
一.耐药性及现状
抗生素耐药性是当代医学一个日益严重的现象，已成为21世纪超级重要的公共健康议题之一，特别是因为它涉及到新出现的病原微生物造成的人类感染疾病越来越难以治疗，对新的抗生素开发要求也更加拥有难度。所以有关抗生素耐药问题一定要引起所有医务人员的足够认识及重视。
抗生素耐药是抗药性的一种形式，是指一些微生物亚群体，通常是细菌种，能够在暴露于一种或多种抗生素之下得以生存，称之耐药;对多种抗生素具耐药性的病原体被视为具有多重抗药性。也可称之为超级细菌。通常情况下，普通病原体容易获得对第一线抗生素的抵抗力从而产生抗药性，需要使用二线抗生素药物。一般第一线药物安全性高、成本低;二线药物通常是广效的、但具有不受欢迎的毒副作用、以及比较昂贵特点。某些病原体，能够相继获得第二、甚至第三线抗生素的抗药性，成为超级细菌，目前对生命构成威胁的耐药菌以粪肠球菌，结核分枝杆菌，铜绿假单胞杆菌最为严重，对常用100多种抗生素均有耐药性，因而对淋病，痢疾，结核等疾病治疗造成困难，不得不使用广谱的头孢类及新一代喹诺酮类抗生素。
二.耐药性的产生
耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。
1.天然耐药性：(熟悉抗菌谱，选择合适抗生素，能做药敏最好)
天然耐药性又称固有耐药性 ,是由细菌染色体 基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素 天然耐药;肠道G-杆菌对青霉素 天然耐药;铜绿假单胞菌 对多数抗生素均不敏感。另外自然界细菌的某一株也可存在天然耐药性，当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使细菌对该种药物的耐药率不断升高。
2.获得性耐药性：(a.用药之后产生 b.不再用消失 c.也可转为固有耐药)
是由于细菌与抗生素接触后，由质粒 介导，通过改变自身的代谢途径 ，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌 产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素 而消失，也可由质粒 将耐药基因转移 个染色体而代代相传，成为固有耐药。(转变性)
参考：转载目前耐药的全球情况：2014年4月30日，WHO发布报告称，抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地。根据114个国家的数据进行调查并汇总出这份报告。在日本、法国和南非等地，在淋病治疗中发现了头孢菌素类抗生素无效的病例。报告忠告医疗工作者应将抗生素处方控制在必要的最小限度。同时呼吁普通患者仅在医师开具处方时才使用抗生素。报告显示，对强力抗菌药碳青霉烯耐药的克雷伯氏肺炎杆菌也呈全球性蔓延，在部分国家，碳青霉烯对半数以上感染患者无效。
三.耐药性产生机理
(一)钝化酶的产生 ：耐药菌株通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物,使其失去抗菌活性。
1.β-内酰胺酶 对青霉素类和头孢霉素类耐药的菌株产生此酶,可特异的打开药物β-内酰胺环,使其完全失去抗菌活性。
2.氨基糖苷类钝化酶 通过磷酸转移酶,乙酰转移酶,腺苷转移酶的作用,使抗菌药物分子结构发生改变,失去抗菌活性.由于氨基糖苷类抗生素结构相似,故有明显的交叉耐药现象。
3.氯霉素乙酰转移酶 该酶由质粒编码,使氯霉素乙酰化而失去活性。
4.甲基化酶 金黄色葡萄球菌携带的耐药质粒产生,使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化,产生对红霉素的耐药性。
(二)药物作用的靶位发生改变
1.链霉素 结合部位是30S亚基上的S12蛋白,若S12蛋白的构型改变,使链霉素不能与其结合而产生耐药性。
2.红霉素 靶部位是50S亚基的L4或L12蛋白,当染色体上的ery基因突变,使L4或L12蛋白构型改变,便会出现对红霉素的耐药性。
3.利福平 作用点是RNA聚合酶的β基因,当其突变时,就产生了耐药性。
4.青霉素 靶部位是细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs),PBPs具有酶活性,参与细胞壁的合成,是β-内酰胺类抗生素的作用靶位,细菌改变了PBPs的结构,可导致耐药性 。
5.喹诺酮类 靶部位是DNA旋转酶,当基因突变引起酶结构的变,阻止喹诺酮类药物进入靶位,可造成喹诺酮类所有药物的交叉耐药。
6.磺胺药 细菌可使药物靶位酶发生改变,使不易被抗菌药物所杀灭。
(三)细胞壁通透性的改变和主动外排机制
1. 改变细胞壁通透性 由于革兰阴性菌细胞壁外膜的屏障作用,使其对一些结构互不相同的药物,产生非特异性低水平的耐药性,是通过改变细胞壁通透性来实现的。
2. 主动外排机制
菌体内存在能将四环素,β-内酰胺抗生素和喹诺酮类药物从胞内排出胞外的主动外排机制;
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四.避免减少药物耐药性的产生
(一)原则：临床医生应根据临床经验对病原学及药物抗菌谱熟悉掌握，避免无指正或指征不明确的情况下使用抗生素，有条件的做药敏，无条件做药敏就要严格掌握药物抗菌谱，严格掌握适应症，合理用药,控制及限制使用耐药严重的药物;对一般性感染宜单一用药，不同器官感染的致病病原体是不同的，一般来说：
1.肺部：早期通常由肺炎球菌和流感杆菌引起，继发感染则为大肠杆菌和铜绿假单胞菌所致，有肺脓肿时要考虑有厌氧菌并发感染。
2.泌尿系统感染致病菌约80%为大肠杆菌。
3.女性生殖系统感染常由链球菌及厌氧菌引起。
4.肠道感染多以大肠杆菌，沙门菌属和厌氧菌最为常见。
5.软组织损伤后感染，疖，痈及其所致的骨关节感染以金黄色葡萄球菌为主。
6.皮肤和眼部感染多由病毒引起。
7.院内感染，G-感染率高，以耐金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，克雷伯杆菌，沙雷菌等多见。
8.二重感染多为真菌感染。
(二)如何有效减少抗生素的耐药性：
1.杜绝滥用抗生素。
A. 避免无用药指证或无依据盲目选用对病原体感染无效或者疗效不强的抗生素
B. 避免联合应用多种作用机制相同的抗生素。
C. 避免用于无细菌并发症的病毒感染。
2. 注意不能给药剂量不足，或过大，及间隔时间不正确。
3. 注意不能过早停药，或耐药后继续用药，或感染控制多日后不及时停药。
4. 注意产生耐药性造成二重感染后要及时更换敏感抗生素。
5. 为避免产生耐药性需联合用药时要及时给予联合用药。
6. 不仅要重视全身感染的治疗，也要注重局部病灶的处理及清除。
7.严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。
例题：
1.抗菌药物临床应用的原则(B)
A.提高疗效，降低不良反应
B.安全、有效、经济
C.分级管理，控制价格
D.明确治疗目的，规范化治疗
E.剂型适宜，价格合理，公平获得
2.抗菌药物临床应用的分级管理说法错误的是(E)
A.非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物
B.特殊使用级抗菌药物是指具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物
C.限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大的抗菌药物
D.限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，价格相对较高的抗菌药物
E.抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部审批通过
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