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第二十一章 糖皮质激素
1.糖皮质激素来源、分类及比较
在体内，肾上腺皮质球状带分泌类固醇激素，主要包括皮质醇和皮质酮。糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴( HPA 轴) 调节。下丘脑分泌促皮质释放激素(CRF) ，CRF刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素( ACTH) ，ACTH 再刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素( GCS) 入血中; 而血中GCS 浓度的增加则会抑制脑垂体释放ACTH，进而抑制下丘脑释放CRF，达到动态平衡。根据糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)的作用，将常用的糖皮质激素分为短效、中效、长效三类。
2.糖皮质激素的药理作用
2.1 抗炎作用
GCS具有快速、强大而非特异性的抗炎作用，对炎症的各个环节都有抑制作用，其的抗炎机制是: 收缩血管，增加血管张力，降低通透性; 稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止组胺等炎性介质的释放;抑制白细胞和巨噬细胞移至血管外，减少组织炎症反应，抑制肉芽肿形成; 干扰补体活化及血浆酶原活化等。在炎症初期可抑制毛细血管扩张，减轻炎性物质的渗出和水肿，也可抑制白细胞的浸润及吞噬反应，从而改善炎症初期典型的红、肿、热、痛等炎症症状;在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，GCS在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。
2.2抗过敏和免疫抑制作用
GCS对免疫反应有多种抑制作用，可缓解众多过敏性疾病的临床症状，可抑制过敏反应产生的各种组织病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等，能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。其免疫抑制作用与下述因素有关：抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理;抑制淋巴细胞的DNA、RNA 和蛋白质的生物合成;干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖;干扰补体参与的免疫反应。
2.3抗毒作用
提高机体对内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，保护细胞和亚细胞结构。
2.4 抗休克作用
以上三种作用都兼有抗休克作用。超大剂量的GCS广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其机制为：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，抑制炎症介质如TNF-a 等、低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常;增强心肌收缩力、增加心排出量、使痉挛血管扩张、保护缺氧心肌细胞、加肾脏血流;提高机体对细菌的耐受能力。
2.5 抗增生作用
抑制成纤维细胞的增生，抑制胶原合成; 治疗以增生为主的慢性炎症，防止瘢痕形成。
2.6对血液和造血系统的影响
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GCS能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间;可加快骨髓中性粒细胞释放入血，使血液中中性粒细胞数量增加，还可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。
2.7退热作用
GCS有迅速而强大的退热作用，可用于严重中毒性感染，如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热、退热作用可能与其抑制体温调节中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的产生释放有关，但在发热病因不明确前，不可滥用，以免掩盖发热症状使原发病诊断困难。
2.8对骨骼的影响
GCS可抑制成骨细胞的活力，减少胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。骨质疏松症多见于长期大量应用此类药物者，特别是老年人，应在应用时加用钙剂。骨质疏松是糖皮质激素必须停药的重要指征之一。
2.9对枢神经系统的影响
GCS可影响认知及精神行为，可使中枢神经系统的兴奋性增高，其中枢兴奋性可能与减少脑中γ-氨基丁酸的浓度有关。
2.10对胃肠道德影响
GCS可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。也可使胃黏液分泌减少，胃黏膜的自我保护和修复能力减弱，所以，长期应用大剂量的糖皮质激素有诱发或加重溃疡形成的危险。
3.糖皮质激素(GCS)的不良反应
3.1大剂量长期应用GCS可引起一些严重的并发症。满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、痤疮、水肿、体重增加、低血钾、高血压、高血脂、糖尿病、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口延迟愈合，诱发或增加感染，诱发或加剧胃及十二指肠溃疡的发生，诱发癫痫或精神病发作等。
3.2撤药综合征：长期使用GCS，使体内皮质激素浓度高于正常生理剂量，下丘脑-垂体-肾上腺轴通过负反馈调节作用，使肾上腺分泌减少，长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状或者反跳现象，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节、肌肉疼痛及原有疾病复发或加重，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救，故应逐渐减量停药，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。
4.糖皮质激素的适应症和禁忌症
糖皮质激素是一类临床适应证，尤其是相对适应证较广的药物，主要适应证包括:
4.1 内分泌系统疾病主要用于急性、慢性肾上腺皮质功能不全、席汉综合征、恶性突眼、甲状腺危象、亚急性甲状腺炎、抗胰岛素性糖尿病、脑垂体前叶功能减退、垂体性昏迷及肾上腺次全切除术后的补充治疗。此时剂量宜小，主要发挥其生理作用，一般用短效糖皮质激素，因长效糖皮质激素对HPA抑制作用强。
4.2自身免疫性疾病糖皮质激素对治疗大多数自身免疫性疾病均有较好疗效，尤其适用于疾病急性期、活动期或急危重症，能明显改善SLE等结缔组织病的的症状和预后，可通过口服。静脉或关节腔注射等多种途径发挥作用。其副作用和剂量及疗程相关。主要应用于系统性红斑狼疮(糖皮质激素为SLE基础药。对于合并肾炎、心肌炎、心包炎、狼疮肺、狼疮性脑病、溶血性贫血、粒细胞缺乏症的已有重要器官受累甚至出现狼疮性危象的严重病例，应采用大剂量甲泼尼龙冲击，控制后减量维持)，系统性血管炎(糖皮质激素血管炎基础药，尤其是结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、巨细胞动脉炎、多发性大动脉炎等的首选药物)，多发性肌炎和皮肌炎(GC是首选药，也可与细胞毒性药物合用)，类风湿性关节炎(一般GC不作首选，以下情况可选用：类风湿血管炎：包括多发性神经炎、Felty综合征、类风湿肺及浆膜炎等;过渡治疗：重症RA的患者可用小剂量激素缓解病情;经正规慢作用抗风湿药物治疗无效的患者;局部应用：如关节腔内注射缓解关节炎症)，血清阴性脊柱关节病(合并急性虹膜睫状体炎等关节外症状者、NSAIDs不能控制症状者、顽固性外肘关节炎肌腱端病变者可考虑使用，一般不建议全身应用)、Wegener 肉芽肿等疾病。值得注意的是激素并不能根治此类疾病，停药后症状多会复发，故其应用需严格掌握使用指征。
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4.3 呼吸系统疾病用于气道慢性炎症(支气管哮喘、AECOPD、变应性咳嗽)，过敏性疾病(真菌过敏性哮喘、过敏性鼻炎、毛细支气管炎、过敏性休克、外源性过敏性肺泡炎、变应性肺支气管曲霉菌病、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性支气管炎)，肺部非特异性炎症(特发性非间质性肺炎、肺血管炎、放射性肺炎、结缔组织病肺间质-气管软骨损害、结节病、肺出血-肾炎综合征、特发性肺含铁血黄素沉着病)，肺结核(结节性浆膜炎伴大量渗出或严重毒血症状、血行播散性肺结核、干酪样肺炎、结核性脑膜炎、并发大咯血)，感染性疾病(麻疹肺炎、重症病毒性肺炎、传染性单核细胞增多症、肺孢子菌肺炎伴呼吸衰竭、肺寄生虫感染)，呼吸系统危重症(急性呼吸窘迫综合征、感染性休克及各种原因所致的继发性肾上腺皮质功能减退症)，肺癌脑转移或神经压迫，退热、咯血辅助治疗，化疗的止咳和预防紫杉醇类化疗类药物的钠水潴留作用。值得注意的是治疗结核疾病时，应严格掌握适应证，且必须在有效抗结核药物治疗基础上使用，否则可能使感染加重或使潜在的感染灶扩散。
4.4 感染性或过敏性疾病严重感染或感染性休克常常作为糖皮质激素的适应证之一，但应限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重或休克症状明显的急性感染危重患者，并应在足量有效的抗生素治疗前提下使用。对过敏性疾病，在抗组胺药和肾上腺素受体激动药治疗无效时，或病情特别严重时，可将糖皮质激素作为辅助治疗药物。
4.5 其他适应证( 1) 血液疾病，如过敏性紫癜、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等; ( 2) 肾脏疾病，如原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等。糖皮质激素的禁忌证包括急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定和有精神病倾向、结核病等疾病。不宜使用的疾病包括活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、严重骨质疏松、严重高血压等疾病。
5.糖皮质激素用药方法
5.1 用药方式据治疗疾病目的和病种的不同，糖皮质激素给药方式分为:
( 1) 冲击治疗: 疗程< 5d。适用于危重症患者的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗需配合其他有效治疗措施，若无效可迅速停药，大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗;
( 2) 短程治疗: 疗程< 1 个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗需配合其他有效治疗措施，停药
时需逐渐减量至停药;
( 3) 中程治疗: 疗程< 3 个月。适用于病程较长且多器官受累性疾病，如风湿热等。有效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减;
( 4) 长程治疗: 疗程> 3 个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每天或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药;
( 5)终身替代治疗: 适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。
5.2 用药剂量生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，必须根据疾病的性质、严重程度、预后情况及患者的个体情况来考虑。对各种慢性疾病在初期用药时，一般应用较大剂量，以控制症状和病情发展，待病情稳定后，剂量应递减以维持疗效，直至停药。而抢救各种类型的休克、急性严重感染性疾病、喉头水肿、哮喘持续状态等，应首先给予大剂量，以迅速控制症状，待病情好转后，酌情减量至停药。一般认为给药剂量( 泼尼松为例) 可分为以下几种情况: ( 1) 维持量: 2.5～15.0mg /d; ( 2) 小剂量: < 0.5mg·kg-1 ·d -1 ; ( 3 ) 中等量:0.5 ～ 1.0mg·kg -1·d -1 ; ( 4) 大剂量: > 1.0mg·kg -1·d -1 ;( 5) 冲击量: ( 以甲泼尼龙为例) 7.5 ～ 30.0mg·kg-1·d-1。
注：
1、席汉综合征：由于产后大出血，尤其是伴有长时间的失血性休克，使垂体前叶组织缺氧、变性坏死，继而纤维化，最终导致垂体前叶功能减退的综合征。
2、Churg-strauss综合征(allergic angitis granulomatosis或Churg-Strauss syndrome，简称CSS)即变应性肉芽肿(allergic granulomatosis，AG)也称过敏性肉芽肿或过敏性肉芽肿性血管炎，是一种以肺内及系统性小血管炎症、血管外肉芽肿及高嗜酸粒细胞血症为特点的一种自身免疫性肉芽肿性血管炎，是以哮喘、嗜酸性粒细胞增多和血管外肉芽肿形成为特征的血管炎性疾病。
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3、Felty综合征：又称为关节炎-粒细胞减少-脾大综合征、类风湿性关节炎-脾大综合征、感染性关节炎。其病因不明，可能为自身免疫性疾病。1924年Flety首先报道成人慢性类风湿性关节炎合并粒细胞减少及脾肿大，此后屡见报道，遂将具备上述三大主征的疾患称为Flety综合症。
4、Wegner肉芽肿：是一种坏死性肉芽肿血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上、下呼吸道及肾脏。
例题：
1、糖皮质激素用于严重感染时必须( )
A、加用促皮质激素 B、与足量有效的抗菌药合用
C、逐渐加大剂量 D、用药至症状改善后一周，以巩固疗效
E、采用隔日疗法
2、长期大剂量应用糖皮质激素突然停药时出现( )
A、肾上腺皮质功能低下 B、肾上腺皮质功能亢进
C、高血压 D、高血糖 E、高血钾
3、糖皮质激素抗毒作用的是( )
A、提高机体对细菌内毒素的耐受力 B、中和细菌内毒素
C、破坏细菌内毒素 D、对抗细菌外毒素 E、杀灭细菌
4、青霉素对下列哪种细菌引起的感染疗效较差( )
A、溶血性链球菌 B、白喉杆菌
C、大肠杆菌 D、肺炎球菌学 E、破伤风杆菌
5、易致耳毒性的药物是( )
A、β-内酰胺类 B、大环内酯类 C、氨基苷类
D、喹诺酮类 E、四环素类
参考答案
1-5B ACCC
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