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药物制剂稳定性(重点)
一 概述(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)
1.研究药物制剂稳定性的意义(了解)
药物制剂的稳定性就是指药物在体外的稳定性。药物制剂的稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂有效期的方法等。研究药物制剂稳定性对保证制剂质量以及安全有效具有重要意义。
2.研究药物制剂稳定性的任务(了解)
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面，主要包括化学、物理稳定性两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。物理稳定性主要指药物制剂发生物理变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出度改变等。药物发生降解反应，主要是由药物结构决定的，同时也受外界条件的影响。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。所有在进行新药的研究与开发过程中必须考察环境因素、处方因素对药物稳定性的影响。
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3.药物制剂稳定性的化学动力学基础 (环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)(掌握)
用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
研究药物的降解速度，首先要解决的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
反应级数:
研究药物的降解速度-dC/dt=kCn
式中，k：反应速度常数;C：反应物的浓度;n：反应级数，n=0为零级反应;n=1为一级反应;n=2为二级反应，以此类推。
反应级数阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。对于大多数药物，即使它们的反 应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。
零级反应
速率方程：-dC/dt=k0 积分得C=C0-K0t
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
(2)一级反应
速率方程：-dC/dt=kC 积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0
半衰期(t1/2): 是药物分解一半所需时间。恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k
有效期(t0.9):药物降解10%所需的时间。恒温时，t0.9=0.1054/ k
例：预测发生一级反应的药物，其半衰期
A与初始浓度C0无关
B与t时反应物浓度有关
C与反应常数k无关
D与初始浓度C0有关
E与反应时间有关
标准答案：A
例：某药物以一级反应速度分解，其分解速度常数K=2﹡10-3(天-)，那么此药物的有效期是
A 10天 B27天 C40天 D53天 E60天
答案：D
4.温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
(1)阿仑尼乌斯方程
k=Ae-E/RT lg(k2/k1)=(-E)[(1/T2-1/T1)/(2.303R)
(2)药物稳定性的预测
可用于制剂有效期的预测
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二、制剂中药物化学降解途径(掌握)(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)
药物化学降解途径：
药物降解的二个主要途径：水解、氧化
异构化
聚合 药物降解的其他反应途径
脱羧
1.水解： (1) 酯类药物的水解：含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义
酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰—氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。
盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、乙酰水杨酸、普鲁本辛、氢溴酸后马托品等。
酯类水解，往往使溶液的PH下降，有些酯类药物灭菌后PH下降，即提示有水解可能。
内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
(2)酰胺类药物的水解：酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在PH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。在PH2～7范围内，PH对水解速度影响不大。在PH6最稳定，在PH2以下8以上水解作用加速。
β-内酰胺环类药物如青霉素类和头孢菌素类药物，其β-内酰胺环很不稳定，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。氨苄西林在水溶液中最稳定的PH为 5.8。本品只宜制成固体剂型(注射用无菌粉末)。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，二者不能配合。头孢唑啉钠(头孢菌素V)在酸与碱中都易水解失效，水溶液PH4~7较稳定，在PH4.6的缓冲溶液中t0.9约为90小时。庆大霉素、维生素C注射液对本品稳定性无显著影响，故头孢唑啉钠可与这些药物配合使用。
巴比妥类药物也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
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(3)其它如阿糖胞苷、安定、碘苷等药物，也主要是水解作用(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)。
2氧化： 包括自氧化反应和化学氧化反应，以自氧化反应为主。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。
(1)酚类药物：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等都易发生氧化。左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素;肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
(2)烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
(3)其他类药物：如：芳胺类如磺胺嘧啶钠;吡唑酮类如氨基比林、安乃近;噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物如维生素A或维生素D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
例：
A氯霉素 B吗啡 C维生素C D肾上腺素 E氨苄青霉素
1.分子中具有烯醇基，可发生氧化反应的是
标准答案：C
2.既易氧化，又易发生异构化的是
标准答案：D
3.分子中具β-内酰胺环，又可发生聚合反应的是
标准答案：E
4.PH2以下或PH8以上时水解加速的是
标准答案：A
例：酚类药物的降解的主要途径是
A、水解 B、光学异构化 C、氧化 D、聚合 E、脱羧
答案C
三、影响药物制剂降解的因素与稳定方法
(一) 影响药物制剂降解的处方因素与稳定方法(熟练掌握)
药物制剂的组成相当复杂，除主药外，还有大量的辅料。这些辅料对制剂中药物稳定性有直接影响。
(1)PH值的影响：药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，这时药物的水解速度主要由PH决定。一般药物的氧化，也受药液PH的影响。在药物的氧化还原反应中，同样受H+或OH-的催化，因为氧化还原反应的难易程度取决于氧化还原电势。根据Nernst方程，PH较低时，氧化还原电势升高，还原型不易变成氧化型，所以还原型药物在PH较低时比较稳定。在PH升高时，许多药物较易氧化。吗啡在PH4以下较为稳定，在PH5.5～7.0之间氧化速度迅速增加。
(2)广义酸碱催化的影响 ：按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸椽酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。
(3)溶剂的影响：对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等使其稳定。
(4)离子强度的影响：在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐防止氧化，加入缓冲剂调节PH。因而存在离子强度对降解速度的影响。相同电荷离子之间的反应，加入盐(离子强度增大)会使降解反应速度增大。如果药物是中性分子，离子强度增大对降解反应速度没有影响。
(5)表面活性剂的影响：一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但有时会加快药物的降解
(6)处方中辅料的影响：硬脂酸镁会加快乙酰水杨酸的水解，所以只能用滑石粉或硬脂酸作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。
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(二)环境因素及解决方法(熟练掌握)
(1)温度的影响：一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoof规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。
(2)光线的影响：有些药物分子受辐射光线作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。
(3)空气(氧)的影响：大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)。
大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定溶解度，100℃水中几乎没有氧。②在药物容器空间的空气中也存在一定量的氧。在生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体。
在制剂中只要有少量氧存在，就能引起药物的氧化降解反应，因此还必须加入抗氧剂。常用的水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性，硫代硫酸钠适用于碱性;常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚、生育酚等。
(4) 金属离子的影响：微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。如：铜离子对维生素C的氧化。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中避免使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等附加剂。
(5)湿度和水分的影响：湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。微量的水均能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄西林钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。
(6)包装材料的影响：药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气(氧)的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用。包装材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。
例：影响药物制剂稳定性的处方因素有
A.pH 值的影响 B.加入抗氧剂 C.溶剂的极性 D.充人惰性气体 E.包装材料
答案：ABC
例：焦亚硫酸钠(或亚硫酸氢钠)常用于
A、弱酸性药液 B、偏碱性药液 C、碱性药液 D、油溶性药液 E、非水性药液
答案A
例：关于药物稳定性的酸碱催化叙述错误的是
A、 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化
B、 在pH很低时，主要是酸催化
C、 pH较高时，主要由OH—催化
D、 在pH—速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH
E、 一般药物的氧化作用也受H+或OH—的催化
答案A
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(三)药物制剂稳定化的其它方法(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)：
改进药物剂型或生产工艺：
1)制成固体剂型：凡在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。
2)制成微囊或包合物：某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。
3)采用直接压片或包衣工艺：一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。
制成难溶性盐：将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。
四、固体药物制剂稳定性
(一)固体药物制剂稳定性的特点：
I固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
降解反应类型多样，表现为既有物理变化也有化学变化
固体药物降解速度一般较慢
一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一
系统的不均匀性，使试验结果难以重现。
II药物晶型与稳定性的关系：不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也不同，所以稳定性出现差异。
III固体药物之间的相互作用：可能导致组分的分解。如复方乙酰水杨酸片剂，乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应。
IV固体药物分解中的平衡现象
温度与分解速度之间的关系用Van’t Hoff方程来处理：lnK=-△H/RT+α
以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直线外推到室温可求出室温时的平衡常数，能估计药物在室温时的分解限度。
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(二)固体药剂的吸湿
CRH定义
CRH与药物吸湿性的关系：
Elder假说
四.药物稳定性试验方法(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十二单元药物制剂稳定性考点辅导)
稳定性试验的基本要求。
(一) 影响因素试验：原料药及制剂处方研究需进行，供试品可用一批未包装样品。
高温试验 60℃放置10天，于第五、十天检测
高湿度试验 25℃分别于相对湿度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天检测
强光照射试验 于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天检测
(二) 加速试验 原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。每一个月取样一次，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。
(三) 长期试验 为制定药物有效期提供依据，原料药和制剂需进行此项试验。供试品3批，按市售包装，在温度(25±5)℃，相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产
(四) 经典恒温法 理论依据是Arrhenius公式 有效期t0.9药物降解10%所需的时间。
(五) 药品有效期以及储藏条件
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