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一、概述
成熟B细胞淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中最常见的病理类型，其中主要包括伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma，BL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)、原发纵膈的大B细胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-cell lymphoma，PMBL)、滤泡淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)等亚型。近年来随着短疗程、高强度化疗联合利妥昔单抗等靶向治疗，本类型疾病的疗效有明显提高，5年无事件生存率(EFS)可以达到80%以上。
二、适用范围
经病理的形态学、免疫组化、基因检测、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学等MICM检查确诊的儿童和青少年BL、高级别B细胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒阳性的DLBCL、FL及原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及PMBL。
三、诊断
(一)临床表现
1.BL：BL临床起病大多较急，进展快，除了淋巴结肿大外，颌面肿物及腹部占位引起的急腹症是最常见表现。可以迅速出现骨髓转移，表现面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等;晚期患者可呈现恶液质状况。
BL患者肿瘤增殖速度快，通常具有自发肿瘤溶解的表现，血清乳酸脱氢酶(LDH)及尿酸水平的明显升高，肿瘤增殖速度快，本病存在三种不同临床形式：地方性、散发性和免疫缺陷相关性。虽然它们在组织学上是相同的并且具有相似的临床行为，但在三种形式之间在流行病学，临床表现和遗传特征方面存在差异。
(1)地方性：50%至60%的病例中，表现为下颌或面部肿瘤，腹部受累不太常见。肿瘤可累及到结外部位，包括肠系膜、卵巢、睾丸、肾、乳房和脑膜，外周淋巴结、纵隔和脾脏的受累并不常见。
(2)非地方性(散发性)：通常具有腹部受累表现，可伴有大量包块和腹水，累及回肠末端、胃、盲肠和(或)肠系膜、肾、睾丸、卵巢、乳房、骨髓或中枢神经系统(CNS)，可表现为肠梗阻或胃肠道穿孔或肠套叠，多数患儿存在浅表淋巴结肿大。大约25%的病例会出现下颌骨或面部骨骼受累，骨髓和中枢神经系统受累分别发生在约30%和15%的病例中。
(3)免疫缺陷相关性：免疫缺陷相关的BL患者通常伴有免疫缺陷相关的体征或症状(如AIDS，先天性免疫缺陷，由造血或实体器官移植后引起的获得性免疫缺陷)。免疫缺陷相关的BL通常累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统，一部分患者具有白血病表现，伴有广泛的髓受累，即呈现出Burkitt's白血病表现。
2.DLBCL：本病是成人NHL最常见的组织学亚型，但在儿童相对少见，约占儿童NHL病例的8%～10%，男童多见，起病较BL相对缓慢，恶性程度低于BL，预后优于BL。DLBCL临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，肿瘤主要位于淋巴结内，但有约30%～40%的患者存在结外侵犯，一般呈局限性病灶。
结外发生部位常见于胃肠道、皮肤、骨骼、中神经系统、纵隔、肺、肝、脾、生殖器及韦氏环，进展期也可出现骨髓和中枢神经系统受累。DLBCL的临床过程类似BL，但较BL稍缓慢，侵袭性相对BL弱，进展期患者有全身症状。
3.其他：原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及FL在儿童极为少见，大约各占儿童淋巴瘤的0.5%～1%。
(1)FL可表现为无痛性进行性淋巴结肿大，病程持续数月至数年，肿物增长缓慢，早期病人多不伴有全身症状。
(2)原发中枢的B细胞淋巴瘤在儿童极为罕见，主要表现颅内占位，可出现头痛、呕吐、视物不清等颅压增高表现、颅神经受累表现及肢体活动障碍等，症状取决于颅内占
位的位置及大小。EBV阳性DLBCL临床与DLBCL相似，可伴有或不伴有先天性免疫缺陷。其特点在于临床伴有反复发热及EBV活动感染，需注意与EBV相关淋巴增殖病鉴别，治疗中容易出现更严重的感染。
(3)PMBL是一种特殊类型的DLBCL，发病率较低，本病的临床特点、免疫组化和基因表现与其它DLBCL不尽相同，但与结节硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性，起源于胸腺B细胞，临床以前纵膈肿物为主要表现，女性居多，肿块较大，可压迫气道。
(二)实验室检查
1.病理(本病诊断金标准)
(1)组织形态学：BL镜下可见淋巴结的正常结构被破坏，肿瘤细胞可侵犯淋巴结包膜、纤维组织，肿瘤细胞呈单一浸润性生长，BL细胞形态单一，中等大小，弥漫浸润生长核圆形、椭圆形，染色质粗，核仁明显，胞质嗜碱性，核分裂多见，大部分见明显的星空现象。
细胞学特征与FAB分型中L3型幼稚淋巴细胞相对应。DLBCL组织病理学表现为相对单一形态肿瘤细胞弥漫性浸润，破坏淋巴结或结外组织的正常结构，并可浸润至周围组织。细胞体积为正常淋巴细胞的2倍以上;胞核大，空洞感强，有单个或多个核仁;胞质量较少，常呈嗜碱性或嗜双色性。
肿瘤细胞形态具有异质性的特点，可类似于中心母细胞或免疫母细胞，或者伴有浆细胞分化，偶见异形肿瘤细胞。2000年cDNA微阵列技术被首次运用于DLBCL分型，根据基因表达谱将DLBCL分为两类，生发中心B细胞样(germinalcenterBcell，GCB)和活化的B细胞样(activeBcell，ABC)。
两型DLBCL来源于不同分化发育阶段的B细胞：GCB型起源于生发中心细胞，而ABC型来自后生发中心细胞。随后又发现一类基因表达与GCB样和ABC样不同，但预后与ABC样相似的第3型。PMBL起源于胸腺髓质B细胞，肿瘤细胞体积较大，胞浆丰富，与R-S细胞相似，可见分割肿瘤组织的纤维条带。
(2)免疫组化：BL是起源于生发中心或生发中心后B细胞的侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞表达B细胞相关抗原(如CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77，bcl-2通常阴性或弱阳性，ki-67增值指数阳性率接近100%。GCB-DLBCL相关标记：bcl-6表达于成熟的生发中心B细和静止B细胞，随着细胞的活化而表达降低，可作为生发中心的标志物。
CD10在淋巴细胞的分化过程中表达于前B细胞和生发中心B细胞。Bcl-6和CD10联合应用能够确DLBCL的GCB型。non-GCB相关标志物：约50%～70%的DLBCL细胞表达MUM1/IRF4。IRF4的表达提示细胞来自于GC分化末期的B细胞，或生发中心后直至分化为浆细胞的各阶段B细胞。
MUML/IRF4可作为生发中心后来源细胞的标志物，MUM1的表达与ABC亚群密切相关。PMBL可表达CD19、CD20、CD22、CD79a，B细胞转录相关因子PAX5、OCT2、BOB-1多为强阳性，但不表达κ和λ轻链。
(3)分子生物学及细胞遗传学：几乎所有BL病例均存在c-MYC基因的易位，c-MYC是一种转录因子，可以促进细胞增殖和细胞转化，并且抑制细胞分化，在细胞增殖和分化的调控中起关键作用。c-MYC基因位于染色体8q24上，多数c-MYC易位为t(8;14)(q24;q32)的重排，约占80%。
此外，还存在两种其他类型的易位，分别为t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)。尽管上述易位点不同，但是均未影响c-MYC基因的编码区，其结果均导致c-MYC蛋白的持续高表达。BL的细胞遗传学异常较为复杂，除c-MYC易位外，还存在多样化的染色体异常，其中最常见的包括13q的缺失、lq重复以及6q缺失，且这些不同的染色体突变可能与预后相关。
而儿童DLBCL中绝大多数无c-MYC基因表达。除了病理免疫组织化学染色出现c-MYC蛋白高表达外，还要经FISH检测到c-MYC基因位点的断裂才可以确诊。PMBL染色体异常包括9p24，2p15，Xp11.4-21，存在的异常基因包括JAK2，PDL，PDL2，可能存在的致病通路包括NF-κB和JAK-STAT信号通路。
2.其他
(1)血常规及生化、凝血功能：BL患者血象可表现为正常，当存在骨髓受累时可有白血病的表现，如白细胞增高/降低、血小板降低、贫血，CRP增高等。生化项目中尿酸、肝肾功能、LDH、电解质是必查项目。
肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高，电解质紊乱，肾功能异常等表现，若伴有胰腺侵犯或胆总管受压者，可有胰酶增高，胆红素增高等继发改变。凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-二聚体，本病在发病时或化疗早期有可能出现凝血功能异常，如：FIB及D-二聚体升高，PT及APTT延长等。而DLBCL病人，多数血象、生化、凝血功能改变不著。
(2)骨髓常规：BL骨髓侵犯者，骨髓常规可见大量原始幼稚淋巴细胞，形态上呈L3型，胞浆内可见空泡，同时通过骨髓活检和进行免疫组化染色，流式细胞术检查可获得比骨髓穿刺更高的阳性率。
骨髓流式细胞检查可表达CD10、CD19、CD20、Kappa/Lambda，需要注意与急性B淋巴细胞白血病相鉴别。当骨髓无侵犯时，骨髓常规同正常骨髓象。DLBCL患儿骨髓侵犯者极为少见。由于淋巴瘤骨髓转移发生部位可能不同，建议同时应至少做胸骨及髂骨两个部位的骨穿，以增加阳性率。
(3)影像学检查：患者进行治疗前需进行全身影像学检查以明确受累部位，完成分期。颈部、胸部、腹部、盆腔CT、MRI作为分期的依据应常规检查。如患者有颅脑及脊髓等CNS受累的症状或表现，应进行头颅及脊髓MRI检查，较CT及PET/CT更具有优势。近年来，PET/CT已逐渐成为本病分期和再评估的重要工具，较普通影像评估检查增加10%～
15%的阳性部位的检出。
(4)脑脊液检查：脑脊液检查是诊断淋巴瘤患儿中枢神经系统侵犯重要依据，除了常规和生化检查必须同时做离心甩片法检查及流式细胞学检查。如果腰穿无损伤，WBC>5×10⁶/L并见有幼稚细胞，或者脑脊液流式细胞检测阳性便可诊断为中枢神经系统侵犯。
(三)诊断
1.诊断标准世界卫生组织WHO有关淋巴造血组织肿瘤分类中规定了BL的诊断标准，除了典型的临床表现、实验室检查以外，全部病人需进行肿瘤组织病理活检，病理组织的形态学、免疫组化、细胞遗传学、和分子生物学共同进行本病的诊断。同时根据影像学、脑脊液、骨髓等检查，按照以St.Jude分期系统为基础的新的分期系统：修订国际儿童NHL分期系统(IPNHLSS)进行分期及危险度分组(详见附表1、附表2)。
2.骨髓侵犯的诊断
需要行两个部位骨髓穿刺和至少一个部位骨髓活检进行分析定义骨髓侵犯。
(1)骨髓穿刺细胞形态学：骨髓幼稚细胞或淋巴瘤细胞≥5%。
(2)骨髓免疫表型方法(免疫组织化学或流式细胞术分析：特指淋巴瘤细胞百分比)阳性。
(3)骨髓细胞遗传学或FISH分析阳性。
(4)骨髓活检可以见到肿瘤细胞浸润。
3.中枢神经系统侵犯的诊断
(1)诊断:中枢神经系统侵犯在BL发病时可表现为头痛、呕吐等颅高压症状以及脊柱占位(如下肢无力，二便失禁或排便困难等表现)，或颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚至昏迷。脑脊液行常规检测时可发现异常。
①脑脊液中WBC≥5个/μL，同时在脑脊液离心涂片标本中以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比。
②或有影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变或椎内占位。
③流式细胞仪脑脊液检测呈阳性，可诊断CSFi(+)。
(2)脑脊液的分级:根据脑脊液细胞学(包括脑脊液细胞计数及细胞形态学及流式细胞学)、临床表现和影像学检查结果，将CNS分为3级：
①CNS1：需要同时符合以下3项：脑脊液中无白血病细胞，流式细胞仪检测阴性;无CNS异常的临床表现，即无明显的与白血病有关的颅神经麻痹;无CNS异常的影像学依据。
②CNS2：符合以下任何1项：a.腰穿无损伤即脑脊液不混血，RBC:WBC≤100:1时，脑脊液中WBC≤5个/μL，并见到明确的白血病细胞;b.腰穿有损伤即脑脊液混血(RBC:WBC>100:1)，CSF中见到明确的白血病细胞;c.腰穿有损伤并
为血性CSF，如初诊WBC>50×10⁹/L则归为CNS2。
③CNS3：CSF中RBC:WBC≤100:1，WBC>5个/μL，并以白血病细胞为主，或白血病细胞占比例高于外周血幼稚细胞百分比，脑脊液流式细胞学检测阳性;或有无其他明确病因的颅神经麻痹;或CT/MRI显示脑或脑膜病变，并除外其他中枢神经系统疾病。
4.睾丸侵犯的诊断
BL患者出现睾丸侵犯时可表现为睾丸单侧或双侧肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，初诊患儿可不予活检。
5.肿瘤缓解诊断标准
(1)完全缓解(CR)：通过查体和影像学检查证实所有瘤灶全部消失。CT显示原肿大的淋巴结和肿块已缩小至正常范围(最大径线<1.5cm)，各器官影像学可见到的所有瘤灶均已消失。PET扫描已无阳性发现。骨髓涂片/活检正常。
(2)部分缓解(PR)：瘤灶最大径线缩小≥50%，没有新发瘤灶。
(3)无反应(NR)(疾病稳定)：评估显示没有达到PR，但也没有新发瘤灶。
(4)疾病进展(PD)：任何瘤灶增大≥25%或出现新发瘤灶或骨髓复发。
(5)无法确定的完全缓解：虽然病灶最大径>1.5cm，但总体上病灶缩小>75%(相互垂直两条最大横径)。从影像学上无法确定是否为残留的肿瘤性病灶，应行病理活检确定，而有的病灶又可能不适于手术活检确定。
(6)分子生物学缓解：若病初存在骨髓侵犯，需通过FISH方法监测骨髓融合基因c-MYC从阳性转为阴性。
(7)分子生物学复发(或阴转阳)：治疗后转为阴性的c-MYC基因再次检测为阳性。
四、鉴别诊断
1.腹腔内肿瘤：在患有腹腔内肿瘤的儿童中，最常见的实体是肾母细胞瘤和神经母细胞瘤;其他包括具有广泛髓外受累的白血病、肝肿瘤、卵巢肿瘤和软组织肉瘤。Wilm's的肿瘤和神经母细胞瘤在婴儿中更常见，而肝脏、脾脏或腹膜后淋巴结的白血病或淋巴瘤受累更常见于年龄较大的儿童。成人的鉴别诊断包括良性和恶性实体，例如结肠直肠癌和卵巢癌。
2.面部肿瘤：面部肿瘤的鉴别诊断包括肉瘤、癌、神经鞘瘤、黑色素瘤、唾液腺肿瘤和良性实体瘤，如副神经节瘤。
3.淋巴母细胞淋巴瘤：是另一种高度侵袭性的淋巴瘤，在组织学上与BL表面相似。然而，BL细胞在几个方面与淋巴母细胞淋巴瘤细胞不同，它们具有中等大小的椭圆形或圆形核，更分散的染色质，几个不同的细胞核和更丰富的细质。此外，淋巴母细胞淋巴瘤表达TdT，B淋巴母细胞淋巴瘤不能表达膜表面的免疫球蛋白，流式细胞术或免疫组化可以明确区分BL和淋巴母细胞淋巴瘤。
五、治疗
(一)系统化疗
1.化疗原则
目前国际上儿童成熟B细胞淋巴瘤多采用BFM95、LMB89、LMB96等方案化疗，方案的特点是高强度、短疗程。
2.化疗前准备
(1)确诊检查：尽可能在最容易取材的部位取得标本寻找肿瘤细胞，包括：骨髓、胸腹水、浅表淋巴瘤、皮肤可疑瘤灶、深部淋巴结穿刺或活检、瘤灶手术取活检。然后完善肿瘤细胞的MICM分型，完成中心病理会诊(至少2家三甲医院病理老师会诊)。
(2)建议胸骨及髂骨两个部位骨髓穿刺或活检：应行骨髓细胞形态学、流式细胞免疫表型分析、细胞遗传学和基因检查。
(3)常规检查：包括全血细胞分析、白细胞分类、肝肾功能、血清乳酸脱氢酶、胸腹水及其他体液的细胞学检查等。
(4)脑脊液检查：细胞离心法找瘤细胞、流式方法检测微量细胞。
(5)影像学检查进行分期：行可疑淋巴结及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像学检查以便了解病变范围。怀疑中枢神经系统病变时可行脑及脊髓MRI检查。有条件的行PET/CT检查。
(6)化疗前检查：了解脏器功能、免疫状况、病毒感染、传染病等状况。
3.按危险度分组
A组：所有完全切除的I期及腹部的Ⅱ期肿瘤，未切除的Ⅰ期和Ⅱ期滤泡细胞淋巴瘤(有治疗理由);
B组：未切除的Ⅰ～Ⅱ期肿瘤，Ⅲ～Ⅳ期(无CNS浸润，骨髓<25%)，A组早期反应不好，滤泡细胞淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期;
C组：未切除的Ⅲ～Ⅳ期伴有巨大瘤块(直径>10cm或多于4个器官侵犯)，Ⅳ期伴CNS浸润(包括CNS2)，Ⅳ期伴睾丸及卵巢侵犯，骨髓幼稚细胞>25%(Burkitt's白血病)，
B组早期治疗反应不好，中期有残留病灶。
4.方案流程
(1)一线治疗
①FAB/LMB96方案(适用于BL，DLBCL，EBV阳性DLBCL，高级别B细胞淋巴瘤，FL)
A组方案COPAD—COPAD
B组方案COP—COPADM31—利妥昔单抗+COPADM32—利妥昔单抗+CYM1—利妥昔单抗+CYM²—利妥昔单抗+COPDM33(分维持与不维持组)
C1组方案COP—COPADM51—利妥昔单抗+COPADM52—利妥昔单抗+CYVE1—MTX5—利妥昔单抗+CYVE2—利妥昔单抗+M51—M²—M3—M4
C2组方案(CNS+组)COP—COPADM51—利妥昔单抗+COPADM82—利妥昔单抗+CYVE1-MTX8—利妥昔单抗+CYVE2—利妥昔单抗+M81—M²—M3—M4
A组方案:COPAD—COPAD。
COPAD具体如下:
VCR2mg/m²(最大剂量2mg)静脉推注，d1，d6;Pred60mg/(m²·d)(分2次给)d1～d5，以后3天内减停;CTX250mg/(m²·次)Q12h×3d，15分钟输入，d1～d3(首剂应在DNR前给);同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，持续水化至最后1次CTX后12小时;
DNR30mg/m²×2d(d1～d2)，6小时输入，在首剂CTX后给。
B组方案
B1组方案：
COP—COPADM3—利妥昔单抗+COPADM3—利妥昔单抗+CYM1—利妥昔单抗+CYM²—利妥昔单抗+COPDM3
B2组方案
COP—COPADM3—利妥昔单抗+COPADM3—利妥昔单抗+CYM1—利妥昔单抗+CYM²—利妥昔单抗+COPDM3(3)—M²—M3COP具体如下:VCR1mg/m²(最大剂量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分钟内滴入)，d1;Pred60mg/m²分两次口服，d1～d7;二联鞘注d1剂量如下:年龄(岁)MTX(mg)Dex(mg)<1821～1022～122≥3154COPADM3
(1)具体如下:VCR2mg/m²(最大剂量2mg)，静脉推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天内减停;MTX3g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注3小时，d1;FH4Ca15mg/m²MTX后24小时开始口服，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定);CTX250mg/(m²·次)Q12h×3天，静脉滴注15分钟入，d2～d4;
首剂应在第2天的DNR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m².h)]，直至CTX用完后12小时;DNR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3，在首剂CTX后给鞘注：两联鞘注(MTX+Dex)d2，d6。
第二疗程COPADM3(2)具体如下:VCR2mg/(m²·d)(最大剂量2mg)静脉推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天内减停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，静脉滴注15分钟入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司钠200mg/m²(CTX的0h、4h、8h给)]首剂应在第2天的DNR前输入同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持续输液至最后1次用药后12小时;DNR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3，在首剂CTX后给;MTX3g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注3小时进入，d1，同时水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX浓度低于0.15μmol/L;四氢叶酸钙:15mg/m²，口服，MTX静脉滴注开始后24小时开始，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定，解救至浓度小于0.15μmol/L停止解救)。鞘注：两联鞘注(MTX+Dex)d2，d6。
CYM1—CYM²CYM1开始条件：在COPADM32后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L;Ara-c100mg/m²溶入500～1000mL/m²溶液，持续输注24小时，d2～d6(共5天);MTX3g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注，>3h入。同时水化3000mL/(m²·d)[碱化125mL/(m²·h)]。持续输液至浓度小于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²;鞘注MTX+Dex第2天(剂量同前)Ara-c+Dex第7天;CYM²用药同CYM1，应在CYM1后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L开始应用。COPADM3(3)具体如下VCR2mg/m²(最大剂量2mg)，静脉滴注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天内减停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，静脉滴注30分钟入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司钠200mg/m²，CTX0h、4h、8h给]首剂应在DNR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持续输液至最后1次用药后12小时;E-ADR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3，在CTX后给;MTX3g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注>3h入，d1;FH4Ca15mg/2
24小时后开始，口服，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定);鞘注：MTX+Dex两联鞘注，d2。注：B2组在COP第8天瘤灶缩小>25%但<75%;中期疑残留的非滤泡细胞型B细胞淋巴瘤，可继续完成维持治疗M²-M3。
M²具体如下：Ara-c50mg/m²静脉滴注Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²静脉滴注90分钟，d1～d3;M3具体如下：VCR2mg/m²(最大剂量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天内减停;CTX500mg/m²30分钟内输入，Qd，d1～d2，首剂在DNR前给，维持液量在3000mL/m²至CTX后12小时;E-ADR30mg/m²，d1，d2，静脉滴注6小时入(在CTX后给)。注：B组成熟B细胞淋巴瘤在化疗期间可联合4剂利昔单抗治疗，均在化疗前1天，剂量375mg/(m²·次)。
C组方案
C1组
COP—COPADM5—利妥昔单抗(2剂)+COPADM5—利妥昔单抗(2剂)+CYVE1—MTX5-利妥昔单抗(1剂)+CYVE2—利妥昔单抗(1剂)+M51—M²—M3—M4
C2组
COP—COPADM5—利妥昔单抗(2剂)+COPADM8—利妥昔单抗(2剂)+CYVE1-MTX8—利妥昔单抗(1剂)+CYVE2—利妥昔单抗(1剂)+M81—M²—M3-M4
C1方案预治疗：COPVCR1mg/m²(最大剂量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分钟内滴入)，d1;Pred60mg/m²分两次口服，d1～d7;三联鞘注d1，d3，d5;FH4Ca5mg/m²口服Q6h×2次，鞘注后24小时开始;COPADM51具体如下：VCR2mg/m²(最大剂量2mg)静脉推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天内减停;
CTX250mg/(m²·次)Q12h，静脉滴注15分钟入，d2～d4;首剂应在第2天的DNR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小时;DNR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3。在首剂CTX后给;MTX5g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注4h进入d1，同时水化3000～4000mL/(m²·d)首剂应在第2天的DNR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小时;DNR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3。
在首剂CTX后给;MTX5g/m置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注4h进入d1，同时水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX浓度低于0.15μmol/L;125mL/(m²·h)，直至MTX
浓度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²24小时后开始，口服，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定)。鞘注：三联鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6COPADM52具体如下：VCR2mg/m²(最大剂量2mg)静脉推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天内减停;
CTX500mg/(m²·次)Q12h，静脉滴注，15分钟入d2～d4(即每天1000mg/m²，美司钠200mg/m²，CTX0h、4h、8h给)首剂应在第2天的DNR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持续输液至最后1次用药后12小时;DNR30mg/m²×2d，6小时输入，d2～d3在首剂CTX后给;MTX5g/m²置于500mL液(5%糖盐钾)中静脉滴注4小时入，d1，同时水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX浓度低于0.15μmol/L;四氢叶酸钙:15mg/m²，MTX静脉滴注开始后24小时，开始口服，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定)。鞘注：三联鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6。
C1组—CNS阴性的巩固治疗:CYVE1-MTX5和CYVE2
CYVE1—MTX5具体如下：
小剂量Ara-c50mg/m²持续静脉滴注12小时(从晚20点至次日晨8点)共用5天;大剂量Ara-c3000mg/m²加入375mL/m²液体静脉滴注小时，在小剂量开始后12小时给，共4次，d2～d5(8点至11点);可的松滴眼液点眼共5天，每2小时一次;VP16200mg/m²加入500mL/m²液体中静脉滴注4小时，Qd，d2～d5(14点至18点);
MTX5g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注4小时入，同时水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX浓度低于0.15μmol/L本疗程MTX必须在CYVE1后18d～25d，当ANC>0.5×10⁹/L和PLT>50×10⁹/L;G-CSF(如果用)结束后第48小时;转氨酶<10倍正常值，才能使用;FH4Ca15mg/m²，MTX静脉滴注开始后24小时，开始口服，每6小时1次，共12次(先服8次，以后依据MTX浓度定)。三联鞘注：MTX+Dex+Ara-c，D19，在四氢叶酸钙解救前给。CYVE2剂量同CYVE1
C1组维持治疗M51—M²—M3—M4：本疗程应在CYEV2后血象恢复ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L;
M51具体如下：VCR2mg/m²(最大剂量2mg)静脉推注，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次服，d1～d5，以后3天内减停;MTX5g/m²置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注4小时，d1，同时水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX浓度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²在MTX后24小时开始口服，Q6h×12(按血药浓度定次数);CTX500mg/(m²·次)，每天1次，静脉滴注15分钟入，d2～d3;
首剂应在第2天的E-ADR前输入，同时水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小时;E-ADR30mg/m²Qd×2天静脉滴注6小时，在首剂CTX后给，d2～d3。鞘注：三联鞘注(Ara-c+MTX+Dex)d2。M²-M4均应在M1后血象恢复ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L。
M²具体如下：Ara-c50mg/m²静脉滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²静脉滴注，90分钟，d1～d3;M3具体如下：VCR2mg/m²(最大剂量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天内减停;CTX500mg/m²30分钟内输入，d1～d2首剂在DNR前给，维持液量在3000mL/m²至CTX后12小时;E-ADR30mg/md1，d2静脉滴注6小时(在CTX后给)。
M4具体如下：Ara-c50mg/m²静脉滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²，静脉滴注90分钟，d1～d3;
C2组
COP方案及开始条件同C1组;COPADM51方案同C1组;COPADM82方案同C1组(MTX改为8g/m²);C2—CNS+的巩固治疗:CYVE1-MTX8和CYVE2(本组用药除MTX剂量有变化外，其它用药剂量同C1组，MTX为5g/m²)。
C2组维持治疗M81—M²—M3—M4(除M1中MTX改为8g/m²，余均同C1组)注：C组成熟B细胞淋巴瘤在化疗期间可联合6剂利妥昔单抗治疗，均在化疗前1～2天，剂量375mg/(m²·次)。
②NHL-BFM90方案(适用于BL，DLBCL，EB病毒阳性DLBCL，高级别B细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤)
治疗分组：
R1:定义为肿瘤完全切除。预治疗V-A-B
R2：肿瘤未完全切除，LDH<500U/L或者肿瘤病灶不侵犯腹部预治疗V-AA-BB-评估完全缓解-AA-BB预治疗V-AA-BB-评估未完全缓解-处理同R3组
R3：腹腔瘤灶且LDH>500U/L，或骨髓侵犯，或中枢侵犯，或多发骨骼侵犯。预治疗：
①V-AA-BB-评估完全缓解-AA-BB-AA-BB
②V-AA-BB-评估未完全缓解-CC-再评估完全缓解-AA-BB-CC
③V-AA-BB-评估未完全缓解-CC-再评估有残留病灶-二次活检，若(-)-AA-BB-CC
④V-AA-BB-评估未完全缓解-CC-再评估有残留病灶-二次活检，若(+)-自体造血干细胞移植具体方案如下：
R1：预治疗V-A-B预治疗：Pred30mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h输注)500mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24h输注)1000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。
R2：预治疗V-AA-BB---达CR-AA-BBCourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24小时输注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小时输注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1;
R3：预治疗V-AA-BB---CR-AA-BB-AA-BB,未达CR-CC--达CR-AA-BB-CC。CourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h输注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小时输注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseCC：Dex10mg/m²，d1～d5;VDS3mg/m²，d1;CTX200mg/m²，d1～d5;Ara-c2000mg/(m²·次)，Q12h，d1～d2;VP-160150mg/(m²·次)，d3～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。
③DA-EPOCH+R本方案仅适用于PMBL，本病国际上公认的方案为DA-EPOCH-R，3年的OS达90%以上，而采用FAB/LMB96及NHL-BFM95方案生存率仅60%左右。注：本方案静脉滴注利妥昔单抗后开始持续三个药物(VP-16+ADR+VCR)混合静脉滴注，每疗程化疗顺序R-VP16+ADR+VCR混合-CTX，每三周一个循环，共6循环，每一循环根据前一循环血象情况：
a.最低ANC>0.5×10⁹/L，则剂量增加20%(VP16，ADR，CTX);
b.若前一疗程最低ANC<0.5×10⁹/L，则剂量不变;c.若血小板<25×10⁹/L，则降低20%IT：MTX12mg，第1～2循环，第5～6循环各一次，d1，第3～4循环各2次，d1，d5EPOCH
方案具体如下：VP-1650mg/(m²·d)，d1～d4;VCR0.4mg/(m²·d)，d1～d4;ADR10mg/(m²·d)，d1～d4;Pred120mg/(m²·d)，d1～d5;CTX750mg/(m²·d)，d5;美罗华375mg/(m²·次)，d1。
(2)分子靶向药物治疗：CD20被认为是免疫学治疗NHL的理想靶点，CD20既不散布在细胞表面，也不锚定在抗体上，因此在淋巴瘤的治疗中，应用抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)治疗成为目前最重要的一种手段，其治疗NHL的主要机制包括抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞毒作用(CDC)，并在近20年中取得重大进展。
利妥昔单抗被称为第一代抗体，是人鼠嵌合抗体，抗体中的鼠源结构会导致较长时间的灌注和严重的毒副作用。第2代抗CD20单克隆抗体与人的同源性高达90%～100%，是人源化抗体或全人源抗体。Blinatumomab：CD19、CD3双标抗体，其作用机制为T淋巴细胞所介导的免疫监视作用在肿瘤的发生、发展及疗效中发挥着重要作用。
研究表明，对于NHL、ALL及一些实体瘤患者，CD8+T细胞的数量与患者的预后呈正相关。T细胞为基础的治疗主要包括：疫苗、体外T细胞的扩增和一些活化T细胞的药物。但是由于肿瘤逃逸机制的存在，使得上述治疗方法在临床应用过程中疗效欠佳。
(3)细胞免疫治疗：CAR-T细胞是指嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor，CAR)的T细胞，通过基因转导使T淋巴细胞表达特定的抗原受体，通过该受体特异性识别靶抗原，进而达到T细胞杀伤靶细胞(肿瘤细胞)的目的。
胞内段为信号转导段，通过CD3(第1代CAR-T)作为胞内信号转导域激活免疫受体酪氨酸活化基序模体或FceRly;或者连接1个(第2代CAR-T)或2个及以上(第3代CAR-T)共刺激信号，例如CD28，诱导性共刺激分子。第2代或第3代CAR-T可促进T淋巴细胞增殖，增强其杀伤效应，延长T淋巴细胞在NHL患者体内作用的持续时间。
CAR通过载体系统表达于T淋巴细胞表面，经OKT3、CD3/CD8磁珠等激活手段使T淋巴细胞在体外大量增殖、活化，进而可以输注至NHL患者体内发挥抗肿瘤效应。目前已有CD19、CD20、CD22的CAR-T用于治疗难治复发成熟B细胞淋巴瘤的临床试验在进行中，并且疗效十分肯定。
六、并发症及辅助治疗
(一)急性肿瘤溶解综合征
对化疗敏感的肿瘤在初始治疗时，大量肿瘤细胞溶解坏死，引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管，严重时导致急性肾功能衰竭。淋巴系肿瘤对化疗敏感，在肿瘤高负荷时更容易合并肿瘤细胞溶解综合征。需积极预防和处理。
1.肿瘤溶解综合征预防
(1)别嘌呤醇:50-100mg/(m²·次)，2～3次/日，直到确认肿瘤负荷明显下降;
(2)水化:2000～3000mL/m²持续静脉均匀滴注，慎用含钾液;
(3)不主张常规碱化血液及尿液，以避免碱性条件下肾小管钙盐沉积，在高尿酸、高钾时适当应用;
(4)不主张常规静脉补充钙剂，仅在低钙并有临床症状时补钙，以避免增加肾小管钙盐沉积;
(5)对高肿瘤负荷者有条件者应考虑应用尿酸氧化酶：0.15mg/(kg·次)+生理盐水50mL，静脉滴注30分钟。但需注意检查G6PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同时使用别嘌呤醇、磷酸肌酸保心药物(防止磷酸盐结晶);尿酸氧化酶可以有效的降低血尿酸，减少肾衰，但是并不能减少严重肿瘤细胞溶解综合征的发生，不能代替连续血液净化。
2.肿瘤溶解综合征治疗
除了预防性措施外，当发生溶解综合征时，应根据临床实际情况处理：
(1)继续预防性治疗。
(2)高钾血症：
①静脉注射葡萄糖酸钙，仅能对抗高钾引起的心脏毒性，而且作用时间短暂仅数分钟。对于有明显心脏毒性的患儿应静脉缓慢推注10%的葡萄糖酸钙1mL/(kg·次)，加等量5%或10%葡萄糖稀释，推注时间大于20分钟;
②静脉注射碳酸氢钠：对于酸中毒患儿效果较好，但疗效持续1小时左右，只能作为应急使用，且不宜用于血容量过多的患儿。剂量为1～2mmol/kg，5%的碳酸氢钠用5%葡萄糖稀释2倍，20～30分钟输入。
③静脉给予葡萄糖和胰岛素：10%葡萄糖5～10mL/kg，每4～5g糖可加入1U胰岛素，静脉滴注30钟，几小时内可使血钾降低1～2mmol/L。疗效持续数小时。
④离子交换树脂：可降低钾离子的吸收，1g/kg(最大量50g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸钠与生理盐水1mL/g混合后保留灌肠。或将其35%的山梨醇混合口服。该方法几小时内可降血钾0.5～2mmol/L。
⑤透析:通过上述方法治疗血钾仍进行性升高或预期不能通过上述办法纠正的高血钾应考虑透析治疗。
(3)低钙、高磷血症：因钙盐可增加肾小管钙盐沉积，临床无症状时不应常规使用静脉钙剂。可以口服碳酸钙可以阻止磷酸盐吸收，降低血磷提高游离钙。一旦发生低钙性手足抽搐应10%葡萄糖酸钙1～2mL/(kg·次)，加等量5%葡萄糖注射液静脉推注。
(4)肾功能不全：轻度肾功能不全可通过水化、利尿等处理，随着肿瘤负荷减轻、肾脏浸润缓解而逐步好转。不应因肾功能不全而限制输液量，严重肾功能不全伴少尿、无尿、水肿时应考虑及时做透析治疗。
(二)心脏毒性
主要指蒽环类药物的心脏毒性，包括急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等;后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。
一旦心功能检测提示心脏射血分数<55%或轴缩短分数<28%，若能证明左心功能异常和细菌感染有关，可以继续使用蒽环类抗生素，否则应该暂停，直到射血分数≥55%或轴缩短分数≥28%。根据蒽环类药物使用剂量或心肌损伤程度选择右丙亚胺(Zinecard)，左旋肉碱、能量合剂等药物。
(三)肾脏毒性
HD-MTX：肾毒性药物(如阿昔洛韦)可导致血清肌酐正常GFR降低的亚临床性肾功能异常，如有可能这类药物应该延迟到HD-MTX后20小时以后或MTX已经充分排泄后给予。如果肌酐值提示肾功能异常，MTX用量需要调整，MTX血药浓度及四氢叶酸钙解救(详见附表3)。
(四)中性粒细胞缺乏伴发热
粒细胞缺乏合并感染，来势凶猛，进展迅速，因此及时对感染进行恰当处理至关重要。在取送各种培养后，须立即给予初始经验性治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。
(五)SMZco预防卡氏肺囊虫感染
建议长期服用SMZco预防卡氏肺囊虫感染，25mg/(kg·天)，分两次，最大剂量每次0.5g，Bid，每周3天，直至化疗结束后3月。HD-MTX用前24小时到用MTX后至少72小时停用复方磺胺异噁唑。
七、临床治疗反应评估时间点及方法
(一)d7评估
主要做检测之瘤灶的B超和(或)CT，测量瘤灶大小，计算缩小的百分比。
评估标准：
瘤灶缩小≧75%为极其敏感;
瘤灶缩小>25%<75%为敏感;
瘤灶缩小≦25%，为不敏感。
(二)中期评估
第4疗程后评估，包括全身瘤灶的筛查：根据病初的瘤灶情况决定检查内容，主要看有无残留病灶，中枢侵犯必须型头颅或脊髓MR，尽可能做PET/CT相关生血液检查：肝肾功能、心肌酶检测、肿瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、铁蛋白;骨髓和脑水的形态及残留病检查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。评估标准：有任何残留病灶者，尽量做二次活检或PET/CT明确后升级方案，可疑或不做活检者可以继原方案治疗，密切观察。
(三)后期评估
COPADM3或M1后全部大化疗后的检查：与中期检查类似，中期评估有问题的项目重点查。
(四)停药前检查
包括脏器功能、瘤灶及传染病源的检查。
1.大生化、输血前检查;
2.病毒筛查：甲乙丙丁戊肝抗体、CMV等;
3.心脏：心电图、心脏彩超;
4.腹部：肝肾功、淀粉酶、腹部B超;
5.CNS：头颅CT，原有CNS2和3的病人加做MRI，脊髓占位应做相应部位MRI;
6.眼睛：视力、眼底;
7.免疫功能：CD系列、Ig系列;
8.骨髓常规、融合基因(或TCR/IgH)、MRD(ALK、C-myc，如果有条件做);
9.脑脊液检查;
10.瘤灶评估：相关部位B超、CT检查、MR检查。
(五)停药后检查时间及项目
1.停药3个月首次检查：瘤灶检查最好做PET/CT。
2.停药第一、二年：每3个月一次简单评估，主要是每次做瘤灶的影像(B超和CT平扫)及肝功和LDH。每6个月一次大评估，包括瘤灶评估：相关B超、增强CT检查或MR、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)等。
3.第三年以后：每半年评估一次，主要做瘤灶的影像(B超、CT平扫)及肝功和LDH视情况加做内分泌激素及智商等检查。
八、转诊条件及原则
(一)当地医院没有规范的病理诊断水平，没有化疗及其合并症诊疗条件的、没有治疗经验的、重症及高危瘤负荷以及难治复发的建议转诊至有诊疗条件及治疗基础的儿科血液肿瘤专科进一步诊治。
(二)经上级医院治疗后稳定、达到完全缓解的病人可转诊至有治疗条件的下一级医院继续治疗，例如维持治疗的病人。期间建议定期回上级医院进行瘤灶评估。如维持期间发生严重的合并症，如严重感染，可转回上级医院进行抢救。
