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2014内科主治医师考试辅导之原发骨髓纤维化的治疗,环球网校医学考试网搜集整理相关考试辅导资料供考生们参考,希望对大家有所帮助。
原发骨髓纤维化的治疗主要是支持治疗。包括输血。血小板增多可以给与羟基脲。低危、无症状的患者可以观察不予治疗。
药物治疗
JAK1和JAK2抑制剂,ruxolitinib(Jakafi):基于COMFORT-1和COMFORT-2试验的结果,2011年11月美国食品和药物管理局(FDA)批准该药用于治疗骨髓纤维化。
前期COMFORT-1试验中,中危-2或高危骨髓纤维化患者随机分为ruxolitinib(15mg或20mg口服,每日两次)和安慰剂两组。主要终点是用CT或MRI评估治疗24周时脾脏体积缩小≥35%的患者比例。最终达到这一疗效终点的患者比例为41.9%,安慰剂组只有0.7%。最常见的不良事件为腹部疼痛(10.3%)、血小板减少(34.2%)、疲劳(25.2%)、贫血(31%)、腹泻(23.2%)和外周水肿(18.7%)。
COMFORT-II试验是一项随机的III期研究,比较ruxolitinib与当前最有效治疗方法治疗原发和继发性骨髓纤维化患者的疗效。主要终点是治疗48周由MRI评价脾脏体积减少35%的患者的比例。结果提示达到主要终点的有效率为28%,而其他治疗组为0%。最常见的不良反应为血小板减少、贫血、腹泻和水肿(8.7 %)。
进一步的随访显示ruxolitinib提高了骨髓纤维化患者的总体生存时间。
其他药物如羟基脲、干扰素、克拉屈滨、白消安主也常用于控制白细胞增多、血小板增多或脏器肿大。应用时应注意毒性。
干扰素可以替代羟基脲治疗。特别是在<45岁的年轻患者。总体反应率为50%。在血细胞增多的患者疗效好。
强烈化疗可以用于诱导疾病缓解。但是并不能获得血液学缓解,不能改变疾病进程。
雄激素和糖皮质激素可以用于治疗严重贫血和用于改善症状。治疗有效率约为30%。
沙利度胺联合泼尼松:低剂量沙利度胺(50mg)联合泼尼松比高剂量沙利度胺副作用减低。但是治疗过程中部分患者白细胞或血小板计数显着增加,通常发生在4-8周,此时可能需要额外的降细胞治疗。低剂量的沙利度胺联合强的松治疗21例有症状的骨髓纤维化患者,临床有效率为62%(13例)。10例患者存在红细胞输血依赖,7(70%)例改善和4(40%)例不再输血依赖。8例伴血小板减少的患者(血小板计数<100×10/L),6(75%) 例血小板计数升高≥50%。21例患者中4例(19%)脾脏大小减少50%以上。
来那度胺可以用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征中的5q-综合征。研究显示:来那度胺的治疗68例症状性骨髓纤维化患者,贫血的总体反应率为22%;脾大为33%;血小板减少为50%。
新的治疗骨髓纤维化的药物正在研究中。包括法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂和Janus激酶2(JAK2)抑制剂。
虽然沙利度胺和来那度胺可以缓解骨髓纤维化患者贫血,但是周围神经病变及骨髓抑制的副作用限制了它们的应用。新一代的免疫调节剂――Pomalidomide可以减低毒性并增强抗肿瘤和免疫调节的作用。
Pomalidomide可以有效治疗骨髓纤维化相关贫血。II期多中心,随机,双盲研究设计了4个研究组,包括pomalidomide 2mg/d加安慰剂,pomalidomide 2mg/d加强的松,pomalidomide 0.5mg/d加强的松,和强的松加安慰剂。pomalidomide持续给药28天为一疗程共12个疗程。在前3个疗程后,强的松从30mg/d开始减量。84例骨髓纤维化相关贫血患者进行了随机,20例患者获得了疗效,其中15例不再输血依赖。有效率在4个组分别为23%,16%,36%和19%。疗效反应达到3.2-16.9个月。伴或不伴JAK2基因突变和细胞遗传学异常并不影响疗效。3级以上毒性罕见,包括:中性粒细胞减少(9%,16%,5 %和5%)、血小板减少(14%,16%,9%和5%)和血栓形成(9%,5%,0%和0%)。
骨髓纤维化的患者Akt/mTOR通路也有活化。mTOR抑制剂依维莫司高危或中危的原发或继发骨髓纤维化的I/II期、II期临床研究显示了很好的疗效和低毒性。临床反应与JAK2 V617F突变量无关。而已知mTOR作用的CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平,以及WT1基因水平可能与疗效相关。
异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植是原发骨髓纤维化的根治性治疗手段。骨髓纤维化在异基因移植后可以回退,有移植后获得持久缓解的报道。但是血红蛋白<10 g/dl、核型异常、骨硬化症和老年是移植的不良预后因素。以HLA相合同胞作为供者的移植,1年的死亡率为30%。最近研究显示,非清髓性移植可能降低早期死亡率从而提高总体疗效。
脾切除术
脾切除术可以用于治疗门静脉高压症、输血依赖的进展性贫血或羟基脲治疗无效的症状性脾大。脾切除术还用于严重的血小板减少。但是,疗效并不持续。骨髓纤维化的患者脾切除术后并发症的发生率明显增高,包括:感染、出血和血栓。死亡率在9%-38%不等。脾切除术后还可能会出现明显的肝肿大和血小板增多症。据报道脾切除术后AML的转化率升高,可达55%,而未进行脾切除术的患者只有27%。脾切除术是骨髓纤维化转化为AML的独立的危险因素。
放疗
放疗可用于治疗有症状的髓外造血。也用于治疗肿瘤或骨膜炎引发的疼痛。脾区照射对脾大或脾梗死有治疗反应,但是疗效短暂(中位疗效持续时间为6个月)。脾照射后,25%的患者可能会出现持续的全血细胞减少。此外,脾区放疗后进行脾切除术,发生腹腔内出血的风险非常高。因此,只在无手术适应症的患者进行脾区放疗。
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