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克隆病最多累及回肠未端及邻近的右侧结肠，其次为局限于回肠末段或结肠，而整个胃肠道其他部位也可出现此病变，受累肠段呈节段性分布，与正常肠段分界清楚，可以呈区域性涉及一个肠段，也可跳跃性累及多个肠段。
本病的病理特点是贯穿肠壁各层的全壁性炎症性病变，主要表现为粘膜充血、水肿、表面有溃疡，浆膜层有纤维性渗出物，相应的肠系膜充血、水肿、肠系膜淋巴结肿大。
镜下所见为肠壁各层水肿，以粘膜下层最为明显，有充血、炎性细胞浸润、淋巴管扩张及组织细胞增生等。随着疾病的发展，粘膜面有多数匐行性溃疡或纵行裂沟，深达肌层并可互相形成窦道。附近的粘膜由于粘膜下层的水肿，肉芽肿性增生等，可隆起呈铺路石状。因肠壁有弥漫性炎细胞浸润，肉芽组织增生及纤维化，使肠壁逐渐增厚僵硬，肠腔狭窄，呈橡皮管样或皮革样坚韧。受累肠段因有纤维素性渗出，常和邻近的肠段及其他器官粘连;或与增厚的肠系膜、肿大变硬的淋巴结互相粘连成不规则肿块。纵行裂沟与匐行溃疡可并发穿孔和局部脓肿或穿透到其他肠段、器官或肠壁形成内外瘘。组织学改变为肠壁各层炎性反应，弥漫性的淋巴细胞与浆细胞浸润，并有散在非干酷性坏死性肉芽肿，后者的特点和结核性假结节相似，但无结核杆菌和干酷坏死。
