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第十九章 生物药剂学与药物动力学概论
一、概述
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生物药剂学 |
药物动力学 |
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含义 |
通过研究药物的体内过程 （吸收、分布、代谢、排泄），阐明药物剂型因素、生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系。 |
应用动力学的原理，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律的科学。 |
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研究内容 |
生物因素（用药对象的种族、性别、遗传、生理及病理条件的差异对药物体内过程的影响）； 药物剂型因素（药物的理化性质、制剂处方组成、药物的剂型和给药途径、制剂工艺过程对药物体内过程的影响） |
研究药物在体内经时量变过程和药物动力学模型； 发展新的药物动力学模型和参数解析方法； 探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系； 探讨药物动力学与药效动力学的关系； 研究药物制剂体外的动力学特征与体内动力学过程的关系。 |
二、药物的体内过程及其影响因素
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吸收 |
药物从用药部位进入体循环的过程。血管内给药无吸收过程。 口服药物吸收部位主要是胃肠道；非口服药物吸收部位包括肌肉组织、口腔、皮肤、直肠、肺、鼻腔和眼部等。 | ||||||
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生理 因素 |
胃肠液的 成分和性质 |
胃液有利于弱酸性药物的吸收；肠液有利于弱碱性药物的吸收； 胃肠液中含有的胆盐、酶类及蛋白质等物质也可能影响药物的吸收。 | |||||
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胃排空速率 |
胃排空速率慢有利于弱酸性药物在胃中的吸收； 胃排空速率快有利于多数药物吸收（因为小肠是多数药物的主要吸收部位）。 影响胃排空速率的主要因素有胃内容物的体积、食物的类型、体位以及药物性质等。 | ||||||
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药物 因素 |
脂溶性和 解离度 |
脂溶性大、未解离型药物吸收速度大于脂溶性小、解离型药物； 弱酸性药物在胃液中，弱碱性药物在小肠中未解离型药物量增加，吸收也增加。 | |||||
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溶出速率 |
减小药物粒径、采用药物的亚稳定型晶型、制成盐类或固体分散体，可加快药物溶出。 | ||||||
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剂型 因素 |
固体制剂的崩解与溶出是药物溶出和吸收的前提，但药物的溶出速度也将影响药物的吸收。 | ||||||
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剂型 |
不同给药途径吸收显效快慢：静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下或直肠＞口服＞皮肤； 口服制剂药物吸收速度快慢的顺序：溶液剂＞混悬剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片。 | ||||||
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制剂处方及其制备工艺。 | |||||||
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分布 |
药物吸收后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。 | ||||||
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药物与血浆蛋白结合 的能力 |
血液中的药物可分为血浆蛋白结合性与游离型两种； 药物与血浆蛋白的结合是可逆过程，具有饱和现象；动态平衡； 合并用药时，药物与血浆蛋白竞争结合可导致药物分布的改变，影响药物的作用强度和作用时间，甚至出现用药安全性问题。 | ||||||
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血液循环和 血管透过性 |
主要取决于组织器官的血流量，其次是毛细血管通透性； 血流量大， 血管通透性好的组织器官，药物分布速度快。 | ||||||
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药物与组织的亲和力 |
药物的选择性分布主要取决于生物膜的转运特性，其次是药物与不同组织的亲和力；若药物进入组织器官的速度大于从组织器官脱离返回血液循环的速度，连续给药时，药物将发生蓄积。 | ||||||
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血脑屏障与血胎屏障 |
脂质屏障，水溶性药物很难透过，脂溶性药物能迅速透过；被动转运； 病理状态（脑脊髓炎、孕妇严重感染、中毒等）通透性增加； | ||||||
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代谢 |
药物在体内发生化学结构改变的过程。通常药物代谢后极性增加，有利于排泄；多数药物代谢后活性降低或失活；部分药物代谢后活性增强或毒性增加； 代谢的主要部位在肝脏，也发生在血浆、胃肠道、肠黏膜、肺、皮肤、肾、脑等部位； 代谢反应的主要类型：氧化、还原、水解、结合。 | ||||||
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给药途径 |
与首过效应有关。 | ||||||
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给药剂量与体内酶的作用 |
药量过大，饱和现象；合并用药，酶诱导作用或酶的抑制作用，影响药物的代谢。 | ||||||
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生理因素 |
性别、年龄、个体差异、饮食及疾病状态。 | ||||||
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排泄 |
药物及其代谢产物从各种途径排出体外的过程。主要经肾排泄，其次是胆汁排泄。也可由乳汁、唾液、汗腺等。 | ||||||
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肾排泄 |
肾小球滤过 |
药物的血浆蛋白结合率 |
与血浆蛋白结合的药物不被肾小球滤过 | ||||
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肾小管重吸收 |
与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量有关。通常脂溶性非解离型药物的重吸收多；尿量增加可降低尿液中药物浓度，重吸收减少，排泄增加。 | ||||||
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肾小管分泌 |
肾小管分泌可使药物的肾排泄增加。主动转运过程。 血浆蛋白结合率不影响药物的肾小管分泌。 | ||||||
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胆汁排泄 |
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其它 |
乳汁排泄可能影响乳儿的安全。 | ||||||
关于药物蓄积：
药物若蓄积在靶器官或靶组织，则可达到满意的疗效;若蓄积在脂肪组织，则起贮存作用，可延长药物的作用时间;若蓄积的药物毒性较大，则可对机体造成伤害。
首过效应：某些经胃肠道吸收的药物可能在吸收部位或肝脏代谢，或经胆汁排泄使进入人体循环的原形药物减少的现象。
三、药物动力学基本知识
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1. 常用术语及参数 | |
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隔室模型 |
根据药物在体内速度的差异，将机体划分为若干隔室或称房室； 在同一隔室内各部位药物处于动态平衡的速度即将体内血药浓度相同的分布区域看作同一隔室； 同一隔室中药物处于动态平衡的均一状态，但并不意味着浓度相等。 |
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单室模型 |
药物进入机体后，能够迅速、均匀分布到机体各部位，在各组织、器官和体液中处于动态平衡的“均一”状态，把整个机体看作一个单一的隔室。 |
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双室模型 |
药物进入机体后，能够很快进入机体的某些部位，但对另外一些部位则需要一段时间才能完成分布。 这样按药物转运速度将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个隔室。 |
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生物半衰期 |
是指体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。 是衡量一种药物从体内消除速度的参数。 |
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表观分布容积 |
是体内药量与血药浓度间关系的一个比例常数，用V表示。计算： （C：血药浓度） 表观分布容积没有直接的生理意义。 表达的表观意义为：若药物按血药浓度在体内均匀分布时所需体液的容积。其大小反映了药物的分布特性。 水溶性或极性大的药物，不易透过毛细血管壁，血药浓度较高，表观分布容积较小； 亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。 对于一个药物来说，表观分布容积是个确定的值。 |
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体内总清除率 |
体内总清除率（TBCL）或清除率（CL）是指从机体或器官在单位时间内能清除掉相当于多少体积的体液中的药物。清除率的单位为：体积?时间-1。 |
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一级速度过程 |
药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。 通常药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多为或近似为一级动力学过程。 |
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零级速度过程 |
药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与血药浓度无关。 临床上恒速静脉滴注的给药速率及控释制剂中药物的释放速度等为零级速度过程。 |
2. 单室模型
⑴ 单剂量静脉注射给药(主要考点)
药物的体内过程基本上只有消除，且消除速度与体内血药浓度或药物量成正比。
式中，dX/dt为体内药物的消除速度;K为一级消除速度常数。
血药浓度与时间的关系：
式中，C为t时的血药浓度;C0为初始血药浓度。
半衰期： ;表观分布容积：
⑵ 单剂量静脉滴注给药
药物以恒定的速度输入体内，并以一级速度过程消除。
式中K0为滴注速度，以单位时间输入的药量表示。
血药浓度与时间的关系：
稳态血药浓度(Css)：在稳态血药浓度(坪浓度)状态下，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。
由上式可以看出，稳态血药浓度与药物的静脉滴注速度成正比，因此临床上可以通过控制滴注速度来获得理想的稳态血药浓度。
⑶ 单剂量血管外给药
包括口服、肌内注射、或皮下注射。血管外给药后，药物通过吸收进入体循环。
血药浓度-时间关系：
X0：给药剂量;
F：吸收分数;
Xa：t时间吸收部位的药量;
Ka：一级吸收速度常数;
X：体内药量;
K：一级消除速度常数。
⑷ 多剂量静脉注射给药
每隔τ时间静脉注射固定剂量的药物时，给药后的任何时间的血药浓度可由下式算出。
到达稳态时，上式变为：
⑸ 多剂量血管外给药(绝对不会考)
四、药物制剂的生物有效性
1. 生物利用度：指药物吸收进入血液循环的程度与速度。生物利用程度与生物利用速度。
生物利用程度(EBA)：即药物进入血液循环的多少，可通过血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)表示。
试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积的比率称为相对生物利用度。
当参比制剂是静脉注射剂时，则得到的比率称为绝对生物利用度。
式中，脚注T与R分别代表试验制剂与参比制剂，iυ代表静脉注射剂。
生物利用速度(RBA)：药物进入体循环的快慢。常用血药浓度到达峰浓度(Cmax)的时间(tmax)比较制剂中药物吸收的快慢。
2. 生物利用度评价指标
制剂的生物利用度应该用Cmax、tmax和AUC三个指标全面评价。
血药浓度-时间曲线上的峰浓度(Cmax)是与治疗效果及毒性水平有关的重要参数，也与药物吸收的数量有关。
若Cmax低于有效治疗浓度，则治疗无效，若Cmax超过最小中毒浓度，则能导致中毒。
3. 溶出度
在规定条件下，药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂中溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。
在消化液中难溶的药物;与其他成分容易发生相互作用的药物;久贮后溶解度降低的药物;剂量小、药效强、副作用大的药物，通常需要测定溶出度。
溶出度的测定方法有转篮法、浆法、循环法及崩解仪法等。
2010年版《中国药典》二部规定采用第一法(篮法)、第二法(浆法)和第三法(小杯法)测定溶出度。
容器的大小和形状对测定结果影响较大，一般采用圆底烧杯，在搅拌时不会形成死角，第一法与第二法容器的容积为1000ml，第三法采用250ml。
溶出度常用参数：
①累积溶出最大量Y∞：为溶出操作经历相当长时间后，药物累积溶出的最大量，通常为100%或接近100%;
②出现累积溶出最大量的时间tmax;
③溶出50%的时间t0.5或t50%;
④溶出某百分比的时间tm，如td表示溶出63.2%的时间;
⑤累积溶出百分比-时间曲线下的面积AUC等。
溶出度与生物利用度的相关性：比较溶出度与生物利用度的相关参数，判断其是否相关：
①药物溶出50%的时间(t0.5)与峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)之间的相关性，将t0.5-Cmax、t0.5-tmax、t0.5-AUC分别进行成对数据回归分析，分别求得相关系数，判断有无相关性;
②药物溶出百分数与药物吸收百分数的相关性，计算药物溶出的百分数和药物吸收的百分数，将两组数据进行回归处理，由相关系数判断有无相关性。