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第八章 注射剂、滴眼剂
一、概述
1. 特点：注射剂药效迅速，作用可靠。适用于不宜口服的药物，或不能口服给药的病人;可以产生局部定位或延长药效的作用，有些注射液可用于疾病诊断。
使用不便且注射时会产生疼痛，使用不当时，有一定危险性;制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。
2. 分类：注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。
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二、热原
三、注射剂的溶剂：主要为注射用水和注射用大豆油，还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。
1. 注射用水
制药用水分为：饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。 制药用水的原水通常为饮用水。
纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或电渗析法制备的制药用水。注射用水为纯化水经蒸馏制备而成。
注射用水制备的一般工艺流程：饮用水→细过滤器→电渗析装置或反渗透装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→纯化水→多效蒸馏水器→热贮水器(80℃)→注射用水。
2. 注射用大豆油
精制工艺流程：脱酸(加入氢氧化钠溶液，保温搅拌，至油皂分开)→脱色除臭(加活性白陶土及活性炭保温搅拌，滤过至油液完全澄明) →灭菌(150℃干热灭菌1～2小时)，并放冷至适宜温度。
3. 注射用溶剂的质量要求
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注射用水 |
为无色的澄明液体；无臭，无味；pH应为5.0～7.0；氮含量应小于0.00002%。 细菌内毒素：每1ml中含细菌内毒素应小于0.25EU。 微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌每100ml不得超过10个。贮存时间不得超过12小时。 硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机酸、不挥发物与重金属检查应符合规定。 |
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注射用大豆油 |
大豆油（供注射用）应为淡黄色的澄明液体，无臭或几乎无臭。 相对密度0.916～0.922，折光率为1.472～1.476。 酸值不大于0.1，皂化值为188～195，碘值为126～140。 |
酸值：中和1g大豆油中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量(mg)。酸值的高低说明油中游离脂肪酸的多少，反映油的酸败程度。
碘值：100g大豆油充分卤化时所需的碘量(g)。反映了油中不饱和键的多少，碘值高，油中不饱和键多，易氧化，不适合注射用。
皂化值：中和并皂化1g大豆油中游离脂肪酸和所结合成酯类所需氢氧化钾的重量(mg)。反映油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，标示油的种类和纯度。
四、注射剂的附加剂
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增加主药溶解度 |
供静脉用的注射液，慎用增溶剂；椎管注射用的注射液，不得添加增溶剂。 常用的增溶剂有吐温80、胆汁等；常用的潜溶剂有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400等。 甘油是鞣质和酚性成分良好的溶剂，常使用一定浓度的甘油水溶液溶解该类成分。 | |
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防止主药氧化 |
抗氧剂：亚硫酸钠、硫代硫酸钠常用于偏碱性药液；亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠常用于偏酸性药液。 惰性气体：常采用高纯度的N2或CO2。使用CO2时，应注意其对药液pH的影响。 金属离子络合剂：如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠等。 | |
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抑制微生物繁殖 |
静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液，一次注射量超过15ml的注射液，均不得加用抑菌剂。 常用0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。 | |
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调整pH |
一般注射液的pH允许在4～9之间，大量输入的注射液pH应近中性。 添加的目的：减少对机体的局部刺激，增加药液的稳定性以及加快药液的吸收。 常用调节pH的附加剂：盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。 | |
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调节渗透压 |
凡与血浆、泪液渗透压相同的溶液称为等渗溶液。渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖等。 | |
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冰点 降低 数据法 |
血浆的冰点为-0.52℃，故冰点降低为-0.52℃的溶液即与血浆等渗。常用药物的1%水溶液的冰点降低数据，可查表得到。根据公式可以计算所需要加入渗透压凋节剂的量，计算公式如下： W：配成100ml等渗溶液所需加入等渗调节剂的量，g/ml； a：未经调整的药物溶液引起的冰点下降度； b：1%（g/ml）等渗调节剂溶液所引起的冰点下降度。（一般为氯化钠的冰点下降度0.58℃，牢记！） 0.9%氯化钠和0.5%葡萄糖既是等渗溶液也是等张溶液。 | |
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氯化钠 等渗 当量法 |
指1g药物相当于具有相同等渗效应的氯化钠的克数，通常用E表示。 如硼酸的E值为0.47，即0.47g氯化钠与1g硼酸呈相等的渗透压效应。 G1、G2：药物的百分浓度 E1、E2：药物的氯化钠等渗当量。 | |
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溶血测定法 |
溶血法测得的等渗溶液即为等张溶液。等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。等张溶液能使红细胞保持正常体积和形态。 | |
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渗透压 摩尔 浓度 测定法 |
凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度（Osmolality）。 静脉输液、营养液、电解质或渗透利尿药（甘露醇注射剂）等制剂，应在药品说明书上标明其渗透压摩尔浓度。 正常人体的渗透压摩尔浓度为285-310Osmol/kg。 0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。 溶液的渗透压，依赖于溶液中粒子的数量。测定方法：冰点下降法。 | |
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减轻疼痛 |
常用的止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇（止痛＋抑菌）等。 | |
五、中药注射剂的半成品
1. 基本要求
以有效成分制成的中药注射剂，其纯度应达到90%以上;
以多成分制备的中药注射剂，在测定总固体量(mg/ml)基础上，要求结果明确成分的含量应不低于总固体量的60%。
重金属、砷盐的检查应该符合标准。
2. 制备方法
蒸馏法：含挥发油成分的中药注射剂。
综合法：水醇法进行提取分离，并采用溶剂萃取法、酸碱沉淀法、吸附分离法、超滤法进行进一步精制。
3. 去除鞣质 改良明胶法、醇溶液调pH值法、聚酰胺吸附法。
六、中药注射剂
1. 注射剂的容器 常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)等。
安瓿的处理：切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥与灭菌。
洗涤：甩水洗涤法或加压喷射气水洗涤法。
干燥与灭菌：洗净的安瓿应倒置在铝盘中，及时于120℃～140℃干燥。
用于无菌操作或低温灭菌的安瓿需在200℃以上干热灭菌45分钟或180℃干热灭菌1.5小时或170℃干热灭菌2小时。
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单剂量容器 |
有颈安瓿 |
1ml、2ml、5ml、10ml、20ml |
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曲颈安瓿 | ||
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粉末安瓿 |
供分装注射用粉末或结晶性药物用 | |
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多剂量容器 |
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5ml、10ml、20ml、30ml及50ml |
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大剂量容器 |
输液瓶（袋） |
500ml、1000ml |
2. 药液配制
稀配法：将含量、指纹图谱及重金属等均符合要求的注射用提取物加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度。
浓配法：将半成品加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。
为提高澄明度和稳定性，常采用的措施：
①水处理，冷藏：即将中药提取液加一定量注射用水后，破坏了原提取液中成分之间所形成的增溶体系，而使部分被增溶的杂质进一步沉降;
②热处理，冷藏：即将配制的注射液加热至95℃以上，并维持30分钟，冷却后再冷藏，使呈胶体分散状态的杂质沉淀;
③活性炭处理：选用针用活性炭，使用前经150℃干燥活化3～4小时，用量宜少不宜多，一般为0.1%～1.0%;
④加入附加剂：如pH调节剂、抗氧剂和止痛剂等。
配制注射用油性溶液时，注射用油应先在150℃干热灭菌1～2小时，并放冷至适宜温度后使用(即刻进行配置)。
已经调配好的注射液应在当日完成滤过、灌封、灭菌。
3. 药液滤过
注射液的滤过一般是先粗滤再精滤。
粗滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、板框压滤机等。
精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器，其中G3用于常压过滤，G4用于加压或减压过滤，G6可用于滤过除菌;
微孔滤膜滤器，常用0.8μm、0.45μm的微孔滤膜，0.22μm以下的微孔滤膜也可用于滤过除菌。
一般少量药液滤过采用减压过滤;大量制备常采用加压滤过。
4. 灌封：装标示装量不大于50ml的注射剂时，应按规定适当增加装量。
5. 灭菌和检漏：流通蒸汽灭菌或煮沸灭菌，减压法或其他法检漏。
6. 印字与包装
七、中药注射用无菌粉末
1. 质量要求：除按注射剂的一般要求外，还需要进行装量差异和不溶性微粒检查。
2. 制备：无菌水溶液冷冻干燥法：预冻→升华干燥→再干燥。
八、输液剂
1. 种类
电解质输液：用于补充体内水分或电解质，纠正体内酸碱平衡，如氯化钠注射液。
营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。糖类输液最常用的是葡萄糖输液。
胶体输液：胶体输液有多糖类、高分子聚合物等，如右旋糖酐。
2. 制备
橡胶塞能耐高温高压灭菌，并具有高度的化学稳定性、吸附性小等性能。
橡胶塞的处理方法：用制药纯水洗净 → 0.5%氢氧化钠煮沸30分钟 → 制药纯水洗去碱液 → 注射用水洗净 → 用1%盐酸煮沸30min → 用制药纯水洗去酸液 → 用注射用水洗净。
配制常采用浓配法。
先用一般滤器粗滤，再用垂熔玻璃滤器(G4)或微孔滤膜(0.45μm、0.65μm)等精滤。
热压灭菌。灭菌条件一般为68.7kPa、115℃、30分钟。可根据输液剂的品种及装量，酌定灭菌温度与时间。
九、其他注射剂
1、 乳状液注射剂
以脂溶性药物(挥发油、植物油等)为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的油/水(O/W)型或复合(W/O/W)型的可供注射给药的乳状液，称乳状液型注射剂。
乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。
在静脉用乳状液型注射剂分散相球粒的粒度中，有90%应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒。
2. 混悬液型注射剂
将不溶性固体药物分散于液体分散媒中制成的，可供肌内或静脉注射的药剂称为混悬液型注射剂。
对于无适当溶剂溶解的不溶性固体药物;在水溶液中不稳定而制成的水不溶性衍生物;药物需在机体内定向分布及发挥长效作用时，可制成混悬液型注射剂。
混悬型注射剂不得用于静脉注射或椎管注射。
混悬型注射液的微粒粒径应控制在15μm以下，含15～20μm微粒者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。
十、注射剂的质量要求与检查
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溶液型注射剂应澄明，静脉输液应尽可能与血液等渗。 | |
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除另有规定外，注射剂应遮光贮存。 | |
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加有抑菌剂的注射剂，在标签上应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末应标明所用溶剂。 | |
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在固定中药材品种、产地和采收期的前提下，需制定中药材、提取物及注射剂的指纹图谱 | |
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装量 |
注射液、静脉输液和注射用浓溶液每支（瓶）的装量均不得少于其标示量。 标示装量为50ml以上至500ml的注射液、静脉输液或注射用浓溶液的最低装量检查应符合规定。 除另有规定外，注射用无菌粉末装量差异限度。 凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。 标示装量不大于2ml者取5支，2ml以上至10ml者3支，10ml至50ml者取2支 |
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不溶性微粒 |
溶液型静脉用注射液、溶液型静脉输液、静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶液。 |
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热原 |
用于静脉注射或静脉输液的注射剂应作热原检查。“热原检查法”、“细菌内毒素检查法” |
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可见异物、不溶性微粒、无菌、有关物质等应符合规定。 | |
十一、滴眼剂
1. 质量要求
应在无菌环境下配制，必要时可以加入附加剂。应与泪液等渗，并根据要求调节pH和黏度。每个容器的装量应不超过10ml。
溶液型滴眼剂应澄明。
混悬型滴眼剂中颗粒应细腻、微粒大小应符合混悬液粒度检查项下有关规定，且应均匀分散;放置后，其沉淀物经振摇应易分散，形成的混悬液仍具有足够的稳定性。
检查项目：澄明度、混悬液粒度、装量、微生物限度。
2. 影响滴眼液疗效的因素
主要通过角膜和结合膜吸收。角膜吸收是眼局部用药的有效吸收途径;结合膜吸收是药物进入体循环的主要途径。
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影响因素 |
每次滴眼的滴数或滴药次数 |
增加可弥补药物从眼睑缝隙的损失。 |
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药物的外周血管消除 |
可能影响药效，亦可能引起全身性副作用。 | |
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眼用溶液的pH及药物的pKa |
完全解离或完全不解离的药物不能透过完整的角膜 | |
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刺激性 |
眼部不适；使结膜的血管和淋巴管扩张，增加药物外周消除；使泪液增加，稀释药物。 | |
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表面张力 |
愈小，越有利于眼用溶液与泪液的混合，也有利于药物与角膜的接触，使药物易于渗入。 | |
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黏度 |
增加黏度可使眼用溶液中药物与角膜接触的时间延长，有利于吸收。 |
3. 滴眼剂的附加剂
① pH调节剂：常用的pH调节剂有磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液等。
② 渗透压调节剂：常用的渗透压调节剂有氯化钠、硼酸、葡萄糖等。
③ 抑菌剂：常用抑菌剂有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯胺、苯乙醇、三氯叔丁醇等。
④ 黏度调节剂：合适的黏度是40～5.0cPa?s。常用的黏度调节剂是甲基纤维素。
⑤ 其他附加剂：根据主药性质和制备需要，还可加入抗氧剂、增溶剂、助溶剂等。
4. 制备
药物性质不耐热的眼用溶液，将药物溶解后，采用垂熔玻璃滤器或微孔滤膜滤过，分装，全部操作采用无菌操作法。
用于眼外伤或眼部手术的眼用溶液，应制成单剂量包装制剂，灌装后用适当的灭菌方法进行灭菌处理。