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水溶性基质由天然或合成的水溶性高分子物质组成。该类基质释药较快，无油腻性和刺激性，能吸收组织渗出液，可用于糜烂创面和腔道粘膜，但润滑作用较差，易失水干涸，故须加保湿剂与防腐剂。
1)纤维素衍生物：常用甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。甲基纤维素能与冷水形成复合物而胶溶。羧甲基纤维素钠在冷、热水中均溶解，浓度较高时呈凝胶状。
2)聚乙二醇：本品与苯甲酸、鞣酸、苯酚等混合可使基质过度软化，可降低勘类防腐剂的防腐能力，长期使用可致皮肤干燥。
3)卡波姆：尤适于脂溢性皮炎的治疗。同时也是液体药剂良好的助悬剂、增稠剂和辅助乳化剂，还可用作粘合剂、包衣材料和缓释控释材料。
4)其他：主要有海藻酸钠、甘油明胶、皂土等。