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糖尿病皮肤损伤由自发性或外源性创面引起，其中糖尿病足的皮肤损伤发生率较高，其难愈性以及带来的截趾(肢)风险，至今仍是临床面临的重大难题，需从糖尿病创面的发病机制来探寻较为有效的治疗方法。
在病程较长的糖尿病皮肤创面中存在高糖和晚期糖基化终末产物(AGE)的蓄积，可引起皮肤微环境的改变即“微环境污染”，进而引起细胞、基质、组织等改变，包括诸多细胞因子失衡引发的一系列皮肤“隐性损害”等。
另外传统观点认为，糖尿病创面形成和难愈是由血管、神经因素造成，然而此观点不能完全解释创面进展中的各种现象，针对它们的治疗策略也未能解决创面难愈问题。
因此，需高度重视皮肤组织的“隐性损害”问题并结合血管与神经的多方面细胞及分子生物学异常研究，寻找糖尿病创面难愈的机制。
高糖及AGE与“隐性损害”
糖尿病以高血糖为主要临床判定标准，例如糖尿病大鼠皮肤中存在长期的高糖蓄积，且与血糖水平密切相关。在高糖环境下。糖的醛基与蛋白质的氨基或脂质、核酸等大分子物质自发产生非酶糖基化反应(又称Maillard反应)，最终形成不可逆转化的AGE，且其随着病程进展不断蓄积。越来越多的证据表明，AGE对糖尿病并发症的发生、发展以及机体老化均起着重要作用，可通过直接作用和受体途径引起组织、细胞功能的紊乱“。
体外实验显示，分别采用高糖、AGE-人血清白蛋白干预，可使KC、内皮细胞和Fb活力下降，凋亡细胞比例增加，细胞贴壁能力减弱，并呈时效和量效关系;其中AGE的损害作用大于高糖，内皮细胞的耐受性低于Fb。在糖尿病大鼠实验中随着病程进展，皮肤组织中的糖含量和AGE含量不断增加，同时可见表皮层及真皮层厚度变薄，表皮细胞增殖受抑，I、Ⅲ型胶原比例失调。基质金属蛋白酶2(MMP-2)水平以及MMP-2/MMP-2组织抑制剂(TIMP-2)比值明显高于正常大鼠，炎性细胞局灶浸润等。由此可见，高糖环境、AGE的蓄积与糖尿病皮肤组织的”隐性损害“密不可分。
糖尿病皮肤组织损害
皮肤组织学改变与正常大鼠比较，糖尿病大鼠表皮层厚度明显变薄，层次欠清晰，部分细胞缺乏复层排列，棘细胞数量减少。随着病程延长，糖尿病大鼠表皮细胞层数减少至1-2层，棘细胞层、颗粒层明显缺失，细胞形态不一致，皮肤厚薄不均。糖尿病大鼠真皮层胶原纤细，排列紊乱，Ⅲ型胶原分泌增加，I、Ⅲ型胶原交织排列，部分胶原出现变性、断裂，胶原变性区域可见慢性炎性细胞局灶浸润。
糖尿病微血管改变
微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型变化，其大致程序为：微循环功能性改变一内皮损伤一基底膜增厚一血黏度增高一红细胞聚集一血小板黏附和聚集一微血栓形成和(或)微血管闭塞。对于糖尿病微血管病变现存在多种学说，如多元醇通路学说、非酶糖基化学说、蛋白激酶c系统学说、氧化应激学说及己糖胺通路学说等。该病变的发展受多种因素影响，发病机制尚未完全阐明。微血管在糖尿病创面未形成之前发生的病变，以及在创面愈合过程中出现的血管形成困难和微循环障碍，均可能是糖尿病创面形成和难愈的重要原因。
糖尿病神经改变
糖尿病神经病变是糖尿病最常见、最复杂的慢性并发症之一，引起糖尿病患者病死率和致残率升高。在非外伤性截肢的原因中，50%--75%由神经病变型糖尿病足造成。该病变的病理改变主要为神经远端变性、神经纤维丧失、阶段性脱髓鞘和髓鞘再生，发病机制尚不完全清楚，目前大量研究认为主要病因是长期严重的高血糖导致的代谢障碍、微循环异常和自身免疫紊乱。陈宾等的研究证实，高糖和AGE蓄积是导致糖尿病皮肤神经病变的重要原因，使糖尿病皮肤具有不同于正常皮肤的创伤起点，可持续影响创面愈合进程并最终导致创面难愈。
糖尿病创面的难愈性可认为是在糖尿病皮肤、血管及神经等”隐性损害“基础上引发的一系列修复失调与损害共存的局面，以及两方面相互制衡、相互影响的恶性循环。要解决糖尿病创面难愈问题，控制血糖无疑仍是预防和治疗的首要任务。糖尿病皮肤组织损伤和血管、神经病变之间是否存在先后顺序，或者相互制约关系，目前有关研究还较为罕见，仍需我们继续探索。