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第七章 细胞凋亡 凋亡（apoptosis）, 程序性细胞死亡（programmed cell death,PCD）生理性细胞死亡。
第一节 细胞凋亡概论 一、凋亡与坏死apoptosis vs. necrosis）凋亡是一个受细胞主动调节的自身消化过程，凋亡细胞的特征形态学改变使其可被其它细胞吞噬而不泄露胞质内容物 ，不会引起炎症反应。坏死是由于物理损伤、缺血或细菌毒素等引起的破坏性细胞死亡过程，细胞内容物的释放导致局部炎症反应。二、 凋亡的生理功能 1、 维持组织稳态平衡（homeostasis）,通过干细胞分裂产生新细胞的同时，选择性地除去那些损伤的或老的或多余的细胞。 2、 清除不需要的免疫细胞。 3、 神经元发育 4、 个体发育三、凋亡细胞的形态学和生化特征 1、 细胞皱缩（shrinkage） 2、 质膜出泡（blebbing） 3、 染色质浓缩 4、 DNA裂解：核小体DNA ladder 5、 磷脂酰丝氨酸由质膜内侧翻转至外侧 6、 凋亡小体的释放
第二节 凋亡的分子机制 一、细胞表面死亡受体细胞死亡受体家族的成员是一类跨膜蛋白，它们均含有一个与配基结合的胞外结构域；一个跨膜域和一个转导胞外 信号进入胞内的胞内结构域(死亡结构域)。这此受体（如Fas、TNF受体）同它们的配基结合后被激活并导致细胞凋亡。二、Bc l-2家族对B细胞淋巴瘤的研究发现bcl-2是一种抗凋亡基因，进一步研究证明它与ced-9基因同源。 1、 由于8：14染色体易位所致的bcl-2过度表达抑制肿瘤细胞凋亡。 2、 与Bcl-2功能相似的有Bcl-Xl, Bcl-w, Mcl-1, and A1等，构成一个大的蛋白家族。 3、 这些蛋白表达于线粒体、内质网和核被膜的外膜，Bcl-2及其高度同源物Bcl-xl 保护线粒体膜的完整性。 Bax-促进凋亡的Bcl-2家族成员： 1、 与Bcl-2结合的蛋白，包括Bax、Bak、Bik 、Bid、 Bim和HRK。 2、 当在细胞中过度表达时促进凋亡，其杀细胞活性可被Bcl-2类蛋白拮抗。 3、 抗凋亡蛋白和促进凋亡的蛋白如Bcl-2和Bax间的比率决定细胞对凋亡信号的敏感性。 4、 Bax可被 P53上调，这是DNA损伤时P53诱导细胞死亡的一种方式。 5、 这些蛋白通常存在于其它胞内隔室如胞浆中，在凋亡时移动进入线粒体。三、Caspase 蛋白酶-实施凋亡的蛋白酶 1、 这是一族半胱氨酸（cysteine）催化的在天冬氨酸（aspartic acid）处裂解底物的蛋白酶（半胱天冬酶） 2、所有Caspase先以无活性的酶原（procaspase）的形式合成，其激活过程包括：①二聚体化②caspase自身 序列裂解成小亚其和大亚基③除去prodomain。 3、最早发现的 caspase 为IL-1β转化酶 (ICE=caspase-1) 它将 pro-IL-1 前体裂解成其活性形式。 ICE 基因转染导致细胞凋亡。此过程可被一种牛痘病毒蛋白CrmA抑制。 CrmA抑制所有caspase。 4、已知该家族成员超过12个，虽然其中某些 caspase参与白细胞介素的成熟，但大多数作用是激活凋亡 。通过在特异性caspase裂解位点(e.g. DEV D)处裂解靶蛋白，而使蛋白激活或失活，从而影响凋亡。例如： a. DFF -DNA fragmentation factor- cleavage of an inhibitory subunit activates this nuclease which cuts the DNA into a distinct ladder-likepattern and for chromatin to condense. b. PARP -Poly-ADP ribose polymerase, a DNA repair enzyme inactivated by caspases c. nuclear lamin - causes nucleus to lose its structural integrity after cleavage d. cytoskeletal proteins - cleavage causes membrane blebbing 5、杀伤 T-淋巴细胞可释放颗粒酶（granzymes）于靶细胞上而诱导凋亡： granzymes 裂解和激活 caspase→诱导凋亡 6、现正研究能完全阻断凋亡的caspases抑制剂， 看它们是否能保护中风、心梗和器官移植中细胞免于因缺血诱导的凋亡四、 Caspases的激活（一）死亡受体被其配基激活 1、TNF 受体与称为TRADD的蛋白结合，后者再结合 FADD； Fas直接与 FADD结合。 2、 FADD结合caspase-8 (又称为 FLICE),它含有死亡结构域同时又具蛋白酶催化活性 3、 活化的caspase-8激活凋亡途径.； 4、 .触发激活的关键是受体的寡聚化。在 Fas系统中 FasL与 Fas 的相互作用导致 Fas 受体形成三聚体,从而激活凋亡。 5、FasL 也是一个单一跨膜蛋白。FasL 既可通过与之相互作用杀死相邻细胞，也可激活细胞自身的Fas而自杀。 （二）Apaf1- caspase活化蛋白 1、Caspase-8裂解 Bid 使其 C-端域易位至线粒体中。 2、Bid及其它 Bcl2家族促凋亡蛋白的作用导致线粒体释放细胞色素C。. 3、Bcl2抑制cytochrome c释放。 4、Cytochrome c 在胞浆中与Apaf-1结合。Apaf-1/cytochrome c经需能的寡聚化形成大的蛋白复合物 (Apoptosome)，后者聚集procaspase-9 5、 procaspase-9经自身裂解而活化。 6、Caspase-9裂解caspase-3和其它caspases，激活凋亡的效应器期 effector phase ）,从而使细胞结构被破坏。 五、IAPs, 抑制caspase 活性的蛋白家族 A. IAPs are inhibitors of apoptosis protein. There are 7 identified IAPs in human. B. IAPs inhibit apoptosis by inhibiting caspase activities. C. IAPs provide a safeguard mechanism against minimal activation of the apoptosis program. D. Several IAPs are overexpressed in tumors.
第三节 凋亡与疾病 A. Cancer B. Autoimmune disease C. Neurodegenerative disease 1. ALS - Amyotrophoic lateral sclerosis or Lou Gehrig’s disease 2. Spinal muscular atrophy