2012初级药士：非磺脲类降糖药

　　非磺脲类降糖药在哪些作用上有别于磺酰脲类？

　　NSUR亦作用于β－细胞膜上的磺酰脲受体，但结合的区域不同。与磺酰脲类降糖药相比，NSUR具有下列特点：

　　①主要与胰岛细胞膜上的ATP依赖性钾通道（KATP）偶联，阻止K＋外流，在葡萄糖敏感状态下刺激胰腺β－细胞释放胰岛素，与KATP通道之间相互作用使浆膜去极化，促使电压敏感性L型钙通道开放，β细胞的Ca2＋内流，诱发胰岛素分泌，并不抑制其逆向调节胰高血糖素的增加，因而引起低血糖的危险性较小。

　　②与磺酰脲受体的结合与解离的速度均较迅速，那格列奈与受体结合的时间仅为2s，促进胰岛素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，那格列奈和瑞格列奈服后起效时间分别为15min和30min，快进快出，有效地模拟生理性胰岛素分泌。

　　③既可降低空腹血糖（FBG），又可降低餐后血糖，降糖速度亦快，无需餐前半小时服用。

　　④除作用磺酰脲受体外，其在胰岛β细胞上尚有其专一的键结合点。

　　⑤对葡萄糖水平敏感性强，那格列奈促进胰岛素分泌的作用在血糖水平正常时比血糖水平高时明显降低，不引起长时间的胰岛素分泌，以减轻胰岛β－细胞的负荷。

　　⑥瑞格列奈主要经肾脏排泄，无肾功能不全者使用的禁忌；同时在体内无蓄积，适用于老年和糖尿病肾病者；对2型糖尿病者的长期治疗，可减轻糖尿病的并发症的几率。

　　⑦不影响体重且极少引起低血糖现象。

　　⑧对胰岛β细胞膜KATP的亲和力强，约比对心血管平滑肌上的KATP大1000倍。

　　非磺脲类降糖药有哪些？

　　目前上市的NSUR有瑞格列奈、那格列奈，分别为苯丙氨酸和氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，但其U型结构中均含酰胺基团和羧酸基团的酸性化合物。

　　NSUR的应用评介

　　国外报道，一项研究显示在餐前空腹口服瑞格列奈1～4mg，可使HbA1c降低1.3％～1.9％。另一项多中心、开放性的研究显示，口服瑞格列奈4mg，1日餐前空腹服用，连续12mo；疗效与单用格列本脲15mg/d者相同，疗效略优于单用格列吡嗪15mg/d者。另与二甲双胍对照试验显示，本品或二甲双胍单独应用在疗效上几无差异，HbA1c值分别下降了0.4％和0.3％，但两药联合应用后使HbA1c值下降1.4％，FBG下降2.2mmol/l，单独应用或联合二甲双胍使空腹胰岛素水平分别提高4.04和4.23mU/l（P＜0.02）。

　　256例40～75岁且无严重并发症的2型糖尿病者进行为期1年的对比研究显示，餐时服用瑞格列奈1～4mg/d对HbA1c和FBG降低均比格列吡嗪5～15mg/d为优。

　　那格列奈的剂量范围是30～240mg，3餐前服用，所有剂量的耐受性均良好，且对血糖控制的改善作用呈剂量依赖性，胰岛素分泌也呈剂量依赖性。剂量在120mg和180mg餐前服用，都可降低HbA1c，同时对空腹血糖也有中等程度的降低作用；60mg在人群中被定为推荐剂量，120mg可作为最佳剂量。对于2型糖尿病者，在此剂量时，可观察到胰岛素迅速释放从而有效降低餐时血糖高峰，同时使HbA1c和PBG从基线水平明显下降，而又不会影响耐受性。

　　在3期临床的355例研究中分别测定那格列奈和格列本脲对胰岛素血糖的作用。在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中，152例单纯饮食控制效果不佳的2型糖尿病者经8wk治疗观察。患者接受固定剂量的安慰剂、那格列奈120mg或格列本脲的剂量调整方案，即初始2wk口服5mg/d，2wk后增至10mg/d。结果显示出那格列奈恢复了胰岛素分泌的生理时相，餐后使胰岛素分泌迅速增加，在下餐前又恢复到餐前或用安慰剂的胰岛素水平。而格列本脲不能使胰岛素水平迅速增加，引起延长的高胰岛素血症，且在4h后仍未恢复餐前或用安慰剂的胰岛素水平。与格列本脲相比，那格列奈显著降低总的胰岛素暴露状况（P＜0.05）。

　　瑞格列奈与二甲双胍合用，可降低FBG2.2mmol/L和HbA1c1.4％，降低睡前血糖5.4mmol/L和HbA1c0.7％。另一研究同样比较了瑞格列奈5mg/d和那格列奈360mg/d联用二甲双胍的效果，结果前组对FBG和HbA1c的降低比较后组明显，对血糖控制、体重减轻、生活质量改善较磺脲类药为好。